[发明专利]一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗病毒药物单磷酸阿糖腺苷的合成技术领域。

背景技术

单磷酸阿糖腺苷(化学名称为：9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)腺嘌呤5’-单磷酸酯，Ara-AMP)，属核苷酸类抗病毒药，为阿糖腺苷(Ara-A)的第二代制剂。其药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低从而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸所引起，其与脱氧腺苷三磷酸竞争的结合到病毒DNA上，从而选择性抑制病毒聚合酶和核苷酸还原酶活性，抑制了病毒DNA的继续合成。

单磷酸阿糖腺苷是阿糖腺苷的水溶性衍生物，对各种DNA病毒有明显的抑制活动。在国内广泛用于治疗病毒性乙型肝炎。

文献报道的化学合成方法主要有两种：

(1)半合成法：由木糖腺苷或核糖腺苷通过2′-羟基转位。合成路线如下：

(2)全合成法：由D-阿拉伯糖为起始原料进行全合成，合成路线如下：

以上半合成法的路线反应步骤长，在8，2′-位环化要高温高压，中间体分离也有难度，H₂S开环也要高压和绝对无水，设备要求高，易腐蚀设备、污染大，易造成工作人员中毒。全合成法经工艺改进后，革去苯、汞，阿糖腺苷总收率可达32％，但成本也是比较大，不利于工业化生产。

故针对以上现有技术的不足提供了单磷酸阿糖腺苷一种新的合成线路，以达到操作方便，生产成本低，可以工业优化推广的

发明内容

本发明的目的在于提供一种以阿糖腺苷为原料，工艺路线短，收率较高，可实现工业化生产的一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺。

本发明提供的单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，其制备方法包括：以阿糖腺苷为原料，在磷酸三乙酯溶解，经保护加入三氯氧磷低温反应，经过活性炭脱色等后处理得粗品单磷酸阿糖腺苷。本发明工艺路线短，收率比较高，减少了反应成本。通过该法制备单磷酸阿糖腺苷操作简单，容易实现工业化生产，提高了生产效率。

此发明涉及的合成路线包括如下步骤：

(1)以阿糖腺苷为原料，溶于磷酸三乙酯中，氮气流保护，低温搅拌，滴加三氯氧磷，保温(-10℃～5℃)反应；

(2)将反应液倒入水中，加入活性炭脱色，滴加NaOH溶液调测pH(6～8)，抽滤，滤液用二氯甲烷提取，有机相再用水洗，合并水相，调节pH(4～6)，冷却过夜，析晶，过滤，烘干，得粗品。

该制备过程用化学方程式表示如下：

整个合成路线以阿糖腺苷为起始原料，低温条件下进行。

在步骤(1)中，有机溶媒为磷酸三乙酯。

在步骤(1)中，滴加无水三氯氧磷。

在步骤(2)中，用活性炭进行脱色处理。

在步骤(2)中，以二氯甲烷作为提取液。

在步骤(2)中，以40％NaOH溶液调PH.

具体实施方式

现下面再以实施例方式对本发明所述单磷酸阿糖腺苷合成方法作进一步说明：

按照本实施例的单磷酸阿糖腺苷的制备方法，它依次包括如下步骤：

(1)取阿糖腺苷，溶于1000ml磷酸三乙酯中，氮气流保护，低温搅拌下滴加三氯氧磷60ml，5℃保温反应2.5小时；

(2)将反应液倒入1000ml水中，不停搅拌，加入10g活性炭脱色，滴加40％NaOH溶液调PH＝8.0，脱色30分钟，抽滤，滤液用1000ml二氯甲烷提取，有机相再用水洗；合并水相，滴加40％NaOH调节pH＝3.0，冷却过夜，析晶，过滤，烘干，得粗品。