[发明专利]一种含有托伐普坦的口服固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及了一种含有托伐普坦的口服固体制剂及其制备方法，该制剂以片剂、颗粒剂、胶囊剂、分散片等形式存在。

背景技术

低钠血症(hyponatremia)为血清钠＜135mmol/L，仅反应为钠在血浆中浓度的降低，并不一定表示体内总钠量的丢失。总体钠可以正常或稍有增加。低钠血症可分为：缺钠性低钠血症；稀释性低钠血症；消耗性低钠血症。

托伐普坦，化学名为(±)-4′-[(7-chloro-2，3，4，5-tetrahydro-5-hydroxy-1H-1-benzazepin-1-yl)carbonyl]-o-tolu-m-toluidide，是一种血管加压素V2受体拮抗药(非肽类AVP2受体拮抗剂)，可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出，增强肾脏处理水的能力。多囊肾细胞内环磷酸腺苷(cAMP)积聚，其通过刺激囊液分泌和内衬细胞增生促进囊肿生长。托伐普坦是2型加压素受体拮抗剂，可抑制cAMP生成和聚集。FDA已经批准托伐普坦片用于治疗低钠血症、高容和等溶性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合症。本品是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂。在临床研究中，本品与安慰剂相比，明显提高了患者血浆中钠离子的浓度。

药物的理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。溶解度是药物最基本的性质。对于难溶性药物，其溶出是吸收的限速过程，常常是影响生物利用度的最主要因素。托伐普坦是一种水溶性极差的活性成分，基于这一性质，本发明采用将托伐普坦微粉化的方法，再与辅料混合，湿法制粒压片，此方法不仅提高托伐普坦的溶解度和溶出速度，可促进其在体内的吸收，提高生物利用度，而且操作简单，适合于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种含有托伐普坦的口服固体制剂及其制备方法，以微粉化后的托伐普坦为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备成口服固体制剂，以片剂、颗粒剂、胶囊剂和分散片等形式存在。

所述的托伐普坦在口服固体制剂中重量百分比为10％-60％。

所述的口服固体制剂中可加入适量的药学上可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂。

所述的口服固体制剂，其特征在于给药形式可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂、分散片。

作为适合本发明的托伐普坦口服固体制剂的填充剂，包括：糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、淀粉、乙基纤维素、微晶纤维素。优选甘露醇、乳糖、淀粉、糊精、预交化淀粉、微晶纤维素，占制剂重量百分比的20％-60％。

作为适合本发明的托伐普坦口服固体制剂的崩解剂，包括：羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。优选羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，所占的重量百分比为5％-25％。

本发明所述的托伐普坦口服固体制剂，其制备方法为：对托伐普坦原料药进行微粉化处理，使其90％以上微粒的粒径小于75微米，然后与填充剂混合均匀；通过普通湿法制粒工艺或一步造粒工艺制粒，干燥。干燥颗粒加入润滑剂混匀，再按剂型进行相应制备，即可。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。其中“％”是指“重量％”。

实施例1

此实施例的存在形式为片剂。