[发明专利]一种PTP1B抑制剂及其合成方法和应用

权利要求书

1.一种PTP1B抑制剂，其特征在于：其以化合物为(2′-溴-4′，5′-二羟基-苯基)-(2，3-二溴-4，5-二羟基-苯基)-甲酮为活性组份，结构式如下：

其中苯环的2，2′和3位碳所连接的基团为溴原子；4，4′和5，5′位碳与羟基相接；化学名称中文为：(2′-溴-4′，5′-二羟基-苯基)-(2，3-二溴-4，5-二羟基-苯基)-甲酮；英文为：(2′-bromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3-dibromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone。

2.一种权利要求1所述抑制剂化学合成方法，其特征在于：所述的化合物合成路线为：

Scheme 1(a)多聚磷酸，70～90℃，60～120min；(b)溴素(溴素∶化合物3摩尔比＝2∶1)，乙酸，室温；(c)溴素(溴素∶化合物4摩尔比＝1∶1)，三氯化铝，乙酸，70～90℃；(d)三溴化硼，二氯甲烷，室温。

3.按照权利要求2所述化学合成方法，其特征在于：所述抑制剂具体制备过程如下，

(1)按照摩尔比1∶1比例将藜芦酸、藜芦醚与多聚磷酸加入到容器瓶中，藜芦酸与多聚磷酸的质量比为1∶4～1∶5，70～90℃搅拌反应60～120min；冷却至60℃并在30min内向反应物中滴加反应体系5倍体积量的冰水混合物，此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体；过滤除水后，将得到的固体溶于二氯甲烷中，固体与二氯甲烷的质量/体积为1∶5～1∶10，依次用等体积的质量浓度3％氢氧化钠溶液和蒸馏水分别洗涤3～5次；无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后，减压浓缩得粉色固体；石油醚洗涤固体物三次后减压蒸干得淡黄色固体，经过波谱分析，确证化合物为bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone；

(2)将反应(1)中制备的化合物bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸(质量比例为1∶10～1∶15)加入反应瓶中，室温下快速搅拌使固体溶解；将溴素加至乙酸(体积比1∶2)中稀释，化合物bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone：溴素摩尔比＝1∶2，室温下快速滴加至反应瓶中，20min内滴加完毕；溴素滴加完毕后，室温下搅拌继续反应1h后有浅黄色沉淀析出，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有饱和食盐水的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相；无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得褐色固体；丙酮反复洗涤固体，减压蒸干得微黄色粉末，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone；

(3)将反应(2)中制备的化合物bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸(质量比例为1∶20～1∶25)加入反应瓶中，升温至40～50℃加入三氯化铝(三氯化铝：bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone摩尔比为2∶1～1∶1)；搅拌反应30min后冷却至室温；将溴素加至乙酸(体积比1∶10)中稀释，化合物bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone：溴素摩尔比＝1∶1，室温下滴加至反应瓶中，1h内滴加完毕，然后缓慢升温至70～90℃回流，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有体积比浓度3％盐酸溶液的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱纯化，石油醚∶乙酸乙酯体积比＝6∶1为洗脱剂，得白色粉末，经过波谱分析，确证化合物为(2′-bromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone；

(4)将反应(3)中制备的化合物(2′-bromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和适量二氯甲烷(质量比1∶25～1∶30)加入反应瓶中，冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液((2′-bromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone与三溴化硼摩尔比为1∶8～1∶10)，1h内滴加完毕；撤去冰浴后室温下搅拌反应，TLC检测反应终点，原料点消失后，反应液倾入到盛有冰水混合物的烧杯中终止反应；混合液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得褐色固体；采用氯仿∶甲醇＝15∶1做洗脱剂，硅胶柱色谱精制得黄色粉末，经过波谱分析，确证化合物为(2′-bromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3-dibromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone。