[发明专利]一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液

说明书

技术领域

本发明涉及一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，属于医药制剂领域。

背景技术

单硝酸异山梨酯是一种治疗冠心病和心绞痛的常用药物，首先由德国BoehringerMannheim Gmb.h公司研制，并于1981年上市，经多年临床使用，疗效确切。其主要作用机理为扩张静脉容量血管和外周阻力血管，使心脏前后负荷下降，而减少心肌耗氧量。该药具有生物利用度高，个体差异小，半衰期长，疗效显著的特点，对冠心病和心绞痛的预防优于消心痛和硝酸甘油。

近年的研究表明，单硝酸异山梨酯的扩冠作用在抗心绞痛，特别是抗心肌梗塞方面具有重要作用。这是因为该类药物的扩冠作用主要发生在粗大冠脉，正常情况下，粗大冠脉对血流的阻力仅占总冠阻力的5％，其变化对冠脉流量无明显影响。但当冠状动脉硬化致器质性高度狭窄和痉挛时，其阻力占冠脉阻力的比例明显增加，是导致急性心肌梗塞的重要原因。故此时粗大冠脉的扩张力是阻止心肌梗塞的重要途径。

目前，单硝酸异山梨酯的制剂有片剂、滴丸、胶囊、注射剂等。单硝酸异山梨酯的片剂、滴丸、胶囊等口服制剂经口服后，血药浓度迅速上升至400ng/ml，大大超过最低有效作用剂量(100ng/ml)，造成病人出现较重的头痛、恶心、呕吐、循环型虚脱等副作用，发生率达14％左右，而且在长期服用时，常出现耐受性，降低疗效。

单硝酸异山梨酯水针剂虽然克服了口服制剂药效慢、生物利用度低、不适于不能口服给药的患者的缺点，但应用时需加到氯化钠注射液或葡萄糖注射液中使用，给医务人员带来操作上的麻烦和发生差错的可能，且在操作中较容易造成药液污染。

另外，现有技术的单硝酸异山梨酯注射液处方中，均未提及单硝酸异山梨酯在大容量注射剂中的最适的沉淀pH值、稳定pH值和发挥最佳疗效的pH值，所选用的适宜pH调节剂。

中国专利CN 1679537A仅仅公开了一种治疗冠心病和心绞痛的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，没有公开其所选用的pH调节剂，也没有公开最适的沉淀pH值、稳定pH值和发挥最佳疗效的pH值，其注射液具有不稳定的缺点。

中国专利CN 1634084A公开了一种包括注射液、冻干粉针、无菌粉针和大容量输液的复方单硝酸异山梨酯阿司匹林注射剂及其制备方法。

发明内容

本发明提供了一种特定pH范围的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，控制药液pH值在最佳范围内，并通过系统的稳定性考察试验，确保单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的产品安全性、有效性和稳定性。

本发明的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，由有效量的如下成分组成：

单硝酸异山梨酯     10-40mg

氯化钠             450-1800mg

pH调节剂           将pH调至4.0～7.0

注射用水加至       100ml

优选地，将所述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的pH调至5.5～6.5。

进一步优选地，将所述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的pH调至6.0～6.5。

上述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，所述pH调节剂为盐酸溶液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、醋酸-醋酸盐缓冲液或氢氧化钠溶液；

上述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，所述pH调节剂为0.01～2mol/L盐酸溶液、pH 4.0～6.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、pH3.5～6.0的醋酸-醋酸盐缓冲液或0.01～5mol/L氢氧化钠溶液；

优选地，上述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，所述pH调节剂为pH5.5～6.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、pH5.5～6.0醋酸-醋酸盐缓冲液、pH5.0～6.8的磷酸盐缓冲液或0.05～2.5mol/L氢氧化钠溶液；

进一步优选地，上述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，所述pH调节剂为pH6.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、pH6.0的醋酸-醋酸钠缓冲液、pH6.0的醋酸-醋酸铵缓冲液或0.05～2.5mol/L的氢氧化钠溶液。

本发明提供的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液具有以下优点：

(1)本发明提供的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液在pH 4.0～7.0的稳定范围内，产品质量的稳定性高，显著优于中国专利CN 1679537A公开的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液。另外，发明人优选注射液的pH至5.5～6.5，进一步地优选注射液的pH至6.0～6.5，使产品的稳定性更稳定(见具体实施例13)。

(2)本发明通过大量试验由常用的pH调节剂优选出适合单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的pH调节剂，有力地保证了产品质量的稳定性(见具体实施例13)。