[发明专利]一种哌拉米韦注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于中药制剂技术领域，涉及哌拉米韦注射制剂，更具体的说，是一种哌拉米韦注射液及其制备方法。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)为专一的嗜肝病毒，近年由于核酸分子杂交技术的进展，在肝外器官细胞也能检出HBV-DNA。通过北京鸭乙肝肝病毒试验研究提供了在肝外细胞复制的证据。人HBV也可能在肝外细胞内复制，有待深入研究。HBV感染者血清经电镜检查有3种病毒颗粒：①Dane颗粒(HBV颗粒)，外壳蛋白HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp(DNA-多聚酶)、HBcAg、HBeAg；②小球形颗粒；③管形颗粒。后二者为HBV复制过程中过剩的病毒外(HBsAg)，不含核酸。HBV基因组(HBV-DNA)由双链不完全环形结构的DNA组成，含3200个核苷酸。由于其宿主范围较小，体外细胞培养分离病毒尚未成功。近年随着分子克隆技术的应用及体外培养细胞系转染的成功，对HBV复制过程有了进一步的了解。HBV-DNA分为负链(长链)及正链(短链)所组成。其负链有4个开放读码框架(Open Reading Frame，ORF)：①S基因区，由S基因，前S2(pre-S2)基因、前S1(pre-S1)基因组成。分别编码HBsAg，pre-S、pre-S1及多聚人血清白蛋白受体(PHSA-R)；②C基因区，由前C基因和C基因组成。分别编码HBeAg及HBcAg；③P基因区，编码HBV-DNAp，并具有逆转录酶活性；④X基因区，编码HBxAg，并具有激活HBcAg基因的作用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷与不足，提供一种可以用任意比例的注射用水、氯化钠或葡萄糖输液稀释，而保持溶液澄明度的哌拉米韦注射液及其制备方法。

本发明的目的是通过下述技术方案来实现：

本发明的哌拉米韦注射液，由哌拉米韦、非水溶剂、助溶剂和注射用水组成，其中哌拉米韦与非水溶剂的重量体积比(g/ml)为1∶10-100，优选1∶15-60，非水溶剂在处方中的用量比为20～60％(v/v)，助溶剂用量为1～20％(w/v)，每支注射液中含哌拉米韦0.5或1.0g/ml。

本发明所述的溶解哌拉米韦用非水溶剂是指生理可耐受的乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(200，400)等溶剂中的一种或几种的混合溶剂。

所述助溶剂包括葡萄糖、山梨醇、甘露醇等，最好为葡萄糖或山梨醇。

特别需要强调的是哌拉米韦与非水溶剂的比例，这点对于制备保持溶液澄明度，符合注射给药要求的注射液来说是至关重要的。如哌拉米韦所占比例过大，则原料药在非水溶剂中会达到饱和浓度，当制备过程中加处方量的水稀释时溶液即会出现不同程度的浑浊现象，导致过滤困难和不必要的原料浪费以及影响注射液中药物含量恒定等情况，增加生产难度；哌拉米韦比例过小，则会不必要地增加非水溶媒用量，影响临床用药安全性。

我们通过大量的处方筛选试验，摸索出既可提高哌拉米韦溶解性，又可以满足注射用药要求的合理的制剂处方和制备方法，通过使用适量的非水溶剂和助溶剂，增加哌拉米韦的溶解度和保持溶液的稳定性，避免在临床稀释使用时出现溶液浑浊、无法给药等问题的发生，尽可能降低非水溶剂的用量，提高了原药浓度，增加了临床使用的安全性。

本发明提供的处方和技术生产的注射剂，可以用任意比例的注射用水，氯化钠或葡萄糖输液稀释，而保持溶液的澄明度，适合静脉注射给药。

本发明提供哌拉米韦注射液规格为2ml、5ml，每种规格注射液哌拉米韦含量为0.5或1mg/ml。

本发明所用的哌拉米韦原料为本实验室自制，经HPLC检测，哌拉米韦的含量在98％以上。

本发明哌拉米韦注射液的制备方法，其特征在于该方法按以下步骤进行：1)取适量哌拉米韦，在0～100℃最好为40～80℃溶于适量非水溶剂中；2)加入适量注射用水；3)加入适量助溶剂，溶解，补足注射用水；

4)用灭菌垂熔玻璃漏斗或其他配制注射液用过滤方法过滤，灌封、灭菌即得。

为进一步说明哌拉米韦注射液的积极效果，本发明人对所制备的注射液分别进行了加速稳定性实验、过敏性试验、全身用药刺激性试验、溶血试验等实验，结果表明：本发明的哌拉米韦注射液质量稳定，安全性符合注射剂质量要求，可满足临床用药需要。现分述如下：

一、哌拉米韦注射液加速稳定性实验：