[发明专利]促进喹诺酮颗粒剂稳定的制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体的说，是一种稀化粘痰祛痰药-喹诺酮的颗粒剂。

背景技术

喹诺酮类(4-quinolones)，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类合成抗菌药。喹诺酮类和其他抗菌药的作用点不同，它们以细菌的脱氧核糖核酸(DNA)为靶。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状(称为超螺旋)，使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶，喹诺酮类妨碍此种酶，进一步造成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。它们对细菌显示选择性毒性。当前，一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传布。本类药物则不受质粒传导耐药性的影响，因此，本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。喹诺酮类是主要作用于革兰阴性菌的抗菌药物，对革兰阳性菌的作用较弱(某些品种对金黄色葡萄球菌有较好的抗菌作用)。喹诺酮(quinolones)是一类含有4-喹诺酮基本母核的合成抗菌药。第一代(1960年代)的萘啶酸(nalidixic acid)等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现已不使用；第二代(1970年代)的吡哌酸(pipemidic acid)等在抗菌谱方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用。第三代(1980年代)有氟哌酸(norfloxacin)等一系列药物，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类quinolones。第三代喹诺酮类的化学结构与第一、二代的主要区别是在主环6位引入氟原子，故亦被称为氟喹诺酮类(fluoroquinolones)。第四代(1990年代)为洛美沙星(lomefloxacin)等新氟喹诺酮类。

喹诺酮Quinolones药物为杀菌剂，杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的2～4倍。具有较长PAE，即便血药浓度已降低到无法检测水平，仍在2～6h内对某些细菌有明显抑制作用。第一代产品抗菌谱窄，已经淘汰。第二代产品对产气杆菌、阴沟杆菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌均有强大抗菌活性，对不动杆菌属和绿脓杆菌的作用虽较肠杆菌科细菌为弱，但仍强于第一代产品。第三代产品除对革兰阴性菌的作用进一步增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌及结核杆菌。第四代产品除了保持第三代quinolones抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体，且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代的norfloxacin、ciprofloxacin等。目前，已上市的有喹诺酮片剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂、缓释胶囊等等。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有技术的缺点与不足提供一种使喹诺酮颗粒剂稳定的制剂。使其在与单糖或二糖特别是乳糖混合时，也能有很好的稳定性。

本发明的一种使喹诺酮颗粒剂稳定的制剂，是由活性成分喹诺酮、稳定剂及药用上可接受的可溶性辅料组成。其中活性成分喹诺酮∶稳定剂∶其他辅料的重量比为1∶0.01-1∶15-50。最佳的重量比为1∶0.05-0.2∶15-30。稳定剂是亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、硫脲素、半胱氨酸的一种或几种的组合物。最优的稳定剂是焦亚硫酸钠、硫脲素、半胱氨酸的一种或几种的组合物。药用上可接受的可溶性辅料是乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙、香精的一种或几种的组合物。

可将此组合物制成颗粒剂

用本发明方法制备的喹诺酮颗粒剂制剂，以处方1为例，与未加入稳定剂的喹诺酮颗粒剂的制剂有关物质比较。

色谱条件：

0.01mol/L磷酸氢二铵(调节PH＝7.0)∶乙腈＝40∶60

ODS C₁₈色谱柱

流速1min/L

柱温30℃

测定结果如下：

试验结果表明，加入稳定剂的组合物中喹诺酮颗粒剂的稳定性明显优于未加稳定剂的药物组合物。

本发明的组合物制成的剂型与现有的剂型相比具有以下优点：

(1)简单有效地解决了喹诺酮与单糖或多糖尤其是乳糖混合发生化学掇应形成棕色结块的不稳定现象。使样品的外观及贮存时间得到了明显的改善。

(2)采用本发明操作简便，节约了成本，更加适合大规模的工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

具体实例如下：

实例1

实例2：