[发明专利]12β-羟基藜芦酰棋盘花碱、藜芦新碱和藜芦胺的制备方法和治疗精神疾病的应用

说明书

技术领域

本发明涉及12β-羟基藜芦酰棋盘花碱、藜芦新碱和藜芦胺制备方法，以及在治疗精神分裂症、抑郁性躁狂症等精神疾病的应用。

技术背景

精神分裂症和抑郁性躁狂症，临床主要表现：精神活动脱离现实，思维情感、意志活动互不协调，部分病人还会出现强迫症状，其发病机理很多，有遗传因素、体质因素、中枢神经介质的功能等因素。随着生活节奏加快，生活和工作压力增大，增加了发病机率，对整个家庭及社会造成了严重不良影响。目前用于治疗抗精神分裂症的药物主要分为二大类，第一类为传统的抗精神病药物，包括氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利、泰尔登、甲硫达嗪、五氟利多等药物；第二类为非传统的抗精神病药物，也称非典型抗精神病药，包括利培酮、奥氮平、奎硫平、氯氮平、阿立哌唑等。第一类主要对阳性症状疗效肯定，但副作用较大，对心血管和肝脏毒性较强，产生过度镇静(如氯丙嗪)和锥体外系反应(如氟哌啶醇、五氟利多等)，服药片数多，剂量难于掌握，往往影响病人对治疗的依从性和社会功能的恢复。第二类对阳性症状、阴性症状都有疗效，除氯氮平外，副作用相对小，但价格昂贵。另外，长期服用对身体的呼吸系统、消化系统、心血管系统、代谢和营养、皮肤系统等有不良影响，病人的复发率高，发作次数越多，下次发作的治疗就越困难，也越可能频繁发作，并且联合用药会极大提高出现耐受性、依赖性和戒断综合症的机会，使情况更为严重，最终把患者推向新的痛苦。

传统中药及天然植物药具有相对安全和价格低廉的特点，开发中药及天然植物药作为治疗精神分裂症、抑郁性躁狂症的药物来源，可起到标本兼治的功效。

藜芦为百合科藜芦(Veratrum nigrum L.)的根和根茎，其味苦、辛，性寒，具有涌吐风痰、除湿宣壅、杀虫解毒功效，用于中风痰壅，风痫癫疾，头痛，黄疸等疾病的治疗。据《中国植物志》记载，我国藜芦属Veratrum植物有13种和一个变种，藜芦属Veratrum植物含有的甾体生物碱是其有效成分，其母核为异胆甾烷和胆甾烷生物碱。据1984年统计数据，从国产藜芦属植物中已发现70余种甾体生物碱，近2年来又分离到近30种甾体生物碱。现代临床用藜芦单方或复方治疗精神分裂症、抑郁性躁狂症疗效显著，标本兼治，没有复发记录。研究发现藜芦胺能够诱发非钙离子依赖的5-HT释放，并且能够竞争性抑制摄入(Nagata R，et al.European Journal of Pharmacology，183，1914(1990))；最近研究发现藜芦碱(veratrine)能够影响神经细胞钠离子通道(Prica C，et al.Behavioural Brain Research，191，49-54(2008))。目前，关于藜芦治疗精神分裂症、抑郁性躁狂症等精神疾病的有效成分研究未见报道。

发明内容

本发明的目的在于从百合科藜芦(Veratrum nigrum L.)制备得到具有镇静作用的藜芦胺、藜芦新碱和12β-羟基藜芦酰棋盘花碱，提供化合物的制备方法，并提供这三个化合物在制备抗精神分裂症、抑郁性躁狂症药物中的应用。

本发明以百合科(Liliaceae)植物藜芦(Veratrum nigrum L.)的干燥根和根茎为原料，通过乙醇提取，经酸溶碱沉，层析分离得到三个下述式(1)、(2)、(3)分别表示的12β-羟基藜芦酰棋盘花碱、藜芦新碱和藜芦胺。

本发明的12β-羟基藜芦酰棋盘花碱由式(1)表示：

式(1)

本发明的藜芦新碱由式(2)表示：

式(2)

本发明的藜芦胺由式(3)表示：

式(3)

本发明式(1)、(2)、(3)表示的12β-羟基藜芦酰棋盘花碱、藜芦新碱和藜芦胺都从百合科(Liliaceae)植物藜芦(Veratrum nigrum L.)的干燥根和根茎中分离得到，其制备方法包括以下步骤：

(1)以百合科(Liliaceae)植物藜芦(Veratrum nigrum L.)的干燥根和根茎为原料，将药材粉碎成粗粒，采用10倍量的有机溶剂加热回流提取，滤液减压浓缩成浸膏。其中有机溶剂的特征为：乙酸乙酯、乙酸乙酯-氯仿不同比例混合液、氯仿、乙醇、乙醇-水不同比例混合液等，其中最优为95％乙醇和乙酸乙酯-氯仿(1∶1)混合液。