[发明专利]一种阿戈美拉汀晶形A制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗抑郁药物阿戈美拉汀的一种晶形A制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀，结构式如式(I)所示，化学名称为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。

阿戈美拉汀是褪黑色素1，2(MT1，MT2)受体激动剂，同时也是5-羟色胺2c(5HT2C)受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5-HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5-HT浓度，因而没有5-羟色胺再摄取抑制剂类药物和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，可调整患者的24小时节律、改善患者的睡眠质量，从而促进抑郁症患者整体临床状况的改善。

阿戈美拉汀的制备方法在欧洲专利说明书EP0447285A和中国专利说明书CN101041629A中已有描述。欧洲专利EP0447285A说明书中提到了使用异丙醚进行重结晶，但我们通过实验室研究表明，使用异丙醚结晶可以得到晶形A、晶形VI或者它们的混晶，制备单一晶形A的实验条件难以控制，重现性不好。

中国专利说明书CN101041629A中描述了阿戈美拉汀通过乙醇和水混合溶剂制备晶形II的方法。

中国专利说明书CN1907959A中描述了将阿戈美拉汀加热熔化，然后缓慢冷却制备晶形III的方法。

中国专利说明书CN1907957A中描述了将阿戈美拉汀加热熔化，然后在50至70℃之间迅速冷却，并在70℃维持约5小时制备晶形IV的方法。

中国专利说明书CN1907958A中描述了将阿戈美拉汀进行所谓的“高能”机械研磨得到晶型V。该专利中还描述了另一种晶型V的制备方法，即将阿戈美拉加热直至完全熔化，然后立即放置于室温下并同时加入少量新制备的晶型V，冷却直到结晶完成。

中国专利说明书CN101429134A中描述了将阿戈美拉汀的异丙醚溶液在沸腾下加热，然后快速冷却至0℃，真空过滤得到晶形VI的方法。该专利中还描述了另一种晶型VI的制备方法，即在环境温度下、在高压下将阿戈美拉汀在水/乙醇混合物(50/50体积/体积)中结晶24小时。

上述阿戈美拉汀晶形制备方法有些较为繁琐，例如将阿戈美拉汀加热熔化，然后冷却得到相应形态的晶体产物，需要使用特定的设备装置；有些重现性不好，存在不确定因素，例如使用异丙醚结晶可以得到晶形A、晶形VI以及它们的混晶；有些使用溶剂重结晶方法会造成阿戈美拉汀产品损失，大大增大了工业化大规模生产的难度和成本。

发明内容

本发明人现开发了一种阿戈美拉汀晶型的新的制备方法，该方法可以很确定地、重现性极好的获得阿戈美拉汀晶型A。

更具体而言，本发明涉及提供一种差示扫描热分析在100℃附近有单一吸热峰的阿戈美拉汀晶形A制备方法，该方法包括如下步骤：

(a)将阿戈美拉汀加热溶解于甲醇中；

(b)将阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至10～20℃；

(c)控制温度10～20℃，向阿戈美拉汀甲醇溶液中滴加水，析出阿戈美拉汀晶型A。

本发明使用溶解性好的良性溶剂甲醇溶解阿戈美拉汀，然后使用溶解性很差的不良溶剂水滴加溶入阿戈美拉汀甲醇溶液中，水和甲醇是相互混溶的，水溶入甲醇中降低了甲醇对阿戈美拉汀的溶解能力，使阿戈美拉汀形成过饱和而沉淀析出。由于在向阿戈美拉汀甲醇溶液加水使阿戈美拉汀结晶析出过程中，阿戈美拉汀溶液体系会放出大量的热量，温度会急剧升高，而当温度维持在较高时，加水结晶析出的阿戈美拉汀晶型出现混晶现象。而当温度维持在较低时，甲醇对阿戈美拉汀溶解度急剧降低，阿戈美拉汀会过饱和析出生成别的晶形。因此在上述的阿戈美拉汀晶型A的结晶过程中，控温在10～20℃中是必要的。

上述制备过程中，其中甲醇用量相对于1g阿戈美拉汀所需用量优选为3～5ml。实验研究发现，当甲醇用量相对于1g阿戈美拉汀所需用量为3～5ml时，阿戈美拉汀甲醇溶液在10～20℃能形成饱和溶液。

上述制备过程中，其中水用量相对于1ml甲醇所需用量优选为8～10ml。实验研究发现，当水用量相对于1ml甲醇所需用量为8～10ml时，甲醇水混合溶液对阿戈美拉汀已经几乎没有溶解度。

根据本发明制备得到的阿戈美拉汀晶形A，使用D/max-rA转靶X射线衍射仪(铜对阴极)测定其X-射线粉末衍射值，以布拉格2θ角、晶面间距d和相对强度(以相对于最强射线的百分数表示)表征如下：