[发明专利]一种制备黄芩素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种制备黄芩素的方法。

背景技术

黄芩素，系统命名为4’，5，6-三羟基黄酮，其结构式如式I所示。黄芩素 (黄芩苷元，Baicalein)是从唇形科植物黄芩的干燥根中提取的有效成份之一， 具有多种药理作用，如：抗菌、抗病毒、抗炎、抗变态反应、抗氧化、清除氧 自由基、抗癌、抗肿瘤、抗凝、抗血栓形成和保护肝脏、心脑血管、神经元等 作用。目前临床主要用于抗炎和抗菌

黄芩素抗菌范围较广，体外试验证明，其对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌 及螺旋体等均有抑制作用，如：固着微球菌、表皮葡球菌、人葡球菌和干燥棒 状杆菌有抑制作用。同时发现黄芩素可抑制艾滋病病毒(HIV-1)，对人免疫缺陷 病毒.逆转录酶(HIV 1 RT)的活性有抑制作用，6-羟基为抑制HIV-1 RT活性所 必需

黄芩素可通过抑制有丝分裂原激活的蛋白激酶一细胞膜溶质的磷脂酶A2通 道，来减少花生四烯酸的释放，同时抑制内皮细胞粘附分子-1(ELAM-1)和细胞 间粘附分子(ICAM-1)在培养的内皮细胞上的表达。降低豆蔻酰佛波醇乙酯(PMA) 或甲酰基上的β₂蛋氨酰，β₂亮氨酰.苯丙氨酸(fMLP)诱导的单核细胞中活性氧 的生成，从而抑制粒细胞在内皮细胞上的依赖性的粘附。黄芩素抑制氯过氧化 物酶的活性，减少次氯酸的生成，进而减少次氯酸诱导的组织损伤；黄芩素还 通过阻碍fMLP或ALF4+激发的白细胞内Ca²⁺流，这也减少了Mac.1依赖性的粒 细胞的粘附，从而发挥抗炎作用。

此外，根据大量药理学研究表明，黄芩素还具有抗变态反应、抗氧化、清 除氧自由基、抗癌、抗肿瘤、抗凝、抗血栓形成和保护肝脏、心脑血管、神经 元等药理作用。

目前，临床治疗使用的黄芩素原料药是从天然或人工栽培的唇形科植物黄 芩中提取分离和纯化得到的。由于黄芩素在原药材中的含量很低，通常都采用 直接酸水解、热裂解和酶催化水解等方法将来源较广的黄芩苷制备成黄芩素。

由于化学合成法制备黄芩素可以避免占用耕地，降低成本，并有利于提高 药物质量，因此也受到了国内外药学工作者的重视。目前，以化学合成法大量 制备黄芩素的方法报道不多，

主要是由中国台湾学者李安荣等报道的以3，4，5-三甲氧基苯酚为原料， 通过与肉桂酰氯缩合后得到查尔酮后，再经环合与脱甲基等4步反应合成得到 了黄芩素(参见Huang，Wen-Hsin；Chien，Pei-Yu；Yang，Ching-Huey；Lee， An-Rong.Novel synthesis of flavonoids of scutellaria baicalensis Georgi.Chemical & Pharmaceutical Bulletin(2003)，51(3)，339-340.； Huang，Wen-Hsin；Yang，Ching-Huey；Chien，Pei-Yu；Lee，An-Rong. Synthesis of 5，6，7-trimethoxyflavone as a key intermediate for the preparation of baicalein.Chinese Pharmaceutical Journal(Taipei，Taiwan) (2003)，55(2)，101-107)。该法收率较高，基本具备了规模生产的潜力，但 是由于其合成步骤较为复杂，加之肉桂酰氯不易保存。

发明内容

本发明提供了一种原料丰富、产率高、工艺简单的制备黄芩素的方法。本 发明在上述研究基础上对黄芩素的制备方法进行了改进，本发明的制备方法可 以实现黄芩素的工业化生产。

本发明是通过如下技术方案实现的：

制备式I所示化合物的方法，包括以下步骤：

1)3，4，5-三甲氧基苯酚在路易斯酸存在条件下与乙酰化试剂进行酰 化成酯反应后，酚酯重排获得化合物II：

2)化合物II在碱性条件与苯甲醛在碱性条件下进行查尔酮环合获得化 合物III：

3)化合物III在催化剂存在的条件下进行环合反应，获得化合物IV：

4)化合物IV在隔氧条件下和酸性条件下加热脱去甲氧基后，获得目标 化合物I：