[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼的晶型及其制备方法

说明书

本申请是2008年1月24日提交的、申请号为200810059527.6、发明名称 为“一种盐酸帕洛诺司琼的晶型及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及盐酸帕洛诺司琼的晶型、其制备方法和含有这些晶型 的药物组合物。

发明背景

盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron hydrochloride，商品名Aloxi)是 由瑞士Helsinn公司开发的选择性5-HT3受体拮抗剂，化学名为： (3aS)-2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3，3a，4，5，6-六氢 -1-氧代-1H-苯胼[de]异喹啉盐酸盐，其分子结构式如下。2003年7 月25日该产品获美国食品与药物管理局(FDA)批准，用于治疗中度 或高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐。

盐酸帕洛诺司琼是第4个获批准的5-HT₃受体拮抗剂。帕洛诺司琼 的一个重要特性是半衰期长，约有40个小时，而其它5-HT₃受体拮抗 剂的半衰期只有数小时。而且，帕洛诺司琼能选择性的结合到5-HT₃受体上，具有较强的亲和性，与受体的亲合力几乎是其它5-HT₃拮抗 剂的100倍。

最早报道盐酸帕洛诺司琼合成的文献是美国专利US5202333，该 专利公开了盐酸帕洛诺司琼的制备方法及含盐酸帕洛诺司琼的药用 组合物在治疗放化疗引起的呕吐、疼痛、胃肠道紊乱等中的应用。另 外在美国专利US5510486中公开了一种新的盐酸帕洛诺司琼的合成 工艺。有关盐酸帕洛诺司琼的合成还可参考文献Synthesis，1996，7： 816-818。

但是，上述这些文献均未提及盐酸帕洛诺司琼的晶型及制备方法， 更未提及有关晶型的光谱特性。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸帕洛诺司琼的新晶型、其制备方法 和含有这些晶型的药物组合物。

本发明公开了盐酸帕洛诺司琼的两个新晶型，以下称之为A型 和B型。所述A晶型在使用Cu-Kα辐射条件(λ＝1.54059)、在 布拉格2θ角为0-50°时的粉末X射线衍射具有如下特征峰：用晶面 间距(d)表示为7.326.436.266.125.615.24 4.804.514.444.243.863.823.793.753.693.653.212.77

所述B晶型在使用Cu-Kα辐射条件(λ＝1.54059)、在布拉格 2θ角为0-50°时的粉末X射线衍射具有如下特征峰：用晶面间距(d) 表示为6.816.466.255.765.495.054.814.453.833.653.583.553.232.83

所述帕洛诺司琼A或B晶型以KCl压片法测红外吸收光谱，其吸 收峰类似。所述A型在约3025cm^-1；2924cm^-1；2861cm^-1；2508cm ^-1；2456cm^-1；1647cm^-1；1591cm^-1；1408cm^-1；769cm^-1处有吸 收峰。所述B型在约3023cm^-1；2924cm^-1；2861cm^-1；2453cm^-1； 1647cm^-1；1590cm^-1；1408cm^-1；768cm^-1处有吸收峰。

采用Perkin Elmer Diamond Differential Scanning Calorimeter Autosample设备对A和B晶型进行差热分析，温度范围为50℃-350 ℃，加热速度为10℃/分，结果显示A和B晶型的DSC图谱类似，A 晶型在320.678℃附近有吸热峰，B晶型在320.68℃附近有吸热峰。

本发明还公开了制备盐酸帕洛诺司琼的A晶型和B晶型的方法， 这两种方法简单易行，适合用于工业化生产，并且生成晶型得率高。

A晶型一般可通过如下方法制备：