[发明专利]Xyloketals类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类海洋真菌代谢产物Xyloketals类化合物的合成技术。

背景技术

Xyloketals类化合物是本研究小组2001年从南海海洋真菌Xylarias sp.(#2508) 分离出来一系列全新骨架、结构珍奇的缩酮化合物，其结构式为：

初期活性研究表明，Xyloketals系列化合物显示较强的L-钙离子通道抑制活 性(0.2μg/ml，抑制率60％)，并有一定的构效关系。而且还表现出了良好的乙 酰胆碱酯酶抑制活性。鉴于其结构珍奇及良好的生物活性，引起了国内外的广泛 关注，这些化合物被列入Nat.Prod.Res.2001年出版热点(Hot offthe press)。尤 为重要的是德国和加拿大等研究组获得其国家资助立专项，不惜投入人力物力进 行合成研究。

德国的Karstem Krohn小组由2，4-二羟基苯乙酮与烯酮经迈克尔型加成反应 实现了最简单的Xyloketal D的不对称合成，通过同类型的反应还合成了 XyloketalA、B的多种立体异构体的混合物，但它们的立体构型问题仍没获得解 决。加拿大的Peter D.Wilson小组开辟了两条路线，第一条路线由次甲基化邻苯 醌与甲基二氢呋喃经Diels-Alder型反应合成了Xyloketal D，并解决了立体构型 问题，但使用此法只合成了Xyloketal A的类似物而不能合成Xyloketal A；第二 条路线是由间苯三酚与二氢呋喃醇在BF₃·Et₂O的介导下进行亲电芳环三取代反 应，最终成功合成了光学纯的Xyloketal A。这些合成方法存在工艺复杂、生产 成本高的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单，成本低的Xyloketals类化合物的合成 方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种Xyloketals类化合物的合成方法，包括如下步骤：

(1)、色满的合成：以间苯三酚为原料，加入摩尔数1.5-3倍的丁烯酮，加入1-30 倍的无水硫酸镁，加入摩尔数1-8倍的路易斯酸催化剂，在0-100℃的条件下进 行反应，反应时间为1-30小时，反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇中的一种；

(2)、色满酚羟基的保护：以色满为原料，加入酚羟基保护剂，在0-100℃的条 件下进行反应，反应时间为1-24小时，反应使用的溶剂选自丙酮、DMF，THF 中的一种。

(3)、色烯的生成：以酚羟基保护的色满为原料，加入摩尔数0.3-4倍的P₂O₅， 在100-130℃的条件下进行反应，反应时间为0.5-8小时，反应使用的溶剂选自 苯、甲苯、二甲苯中的一种；

(4)、缩酮的生成：以上述色烯为原料，加入摩尔数2-3倍的N-碘代丁二酰亚胺 (NIS)或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，摩尔数为10-100倍的丙烯醇，在-20-25℃的 条件下进行反应，反应时间为2-10小时，反应使用的溶剂为二氯甲烷；

(5)、自由基环化：以上述缩酮为原料，加入摩尔数为10-100倍的自由基环化 试剂，摩尔数为0.5-6倍的自由基引发剂，若在水相中反应加入10-100倍的相转 移催化剂，在70-100℃的条件下进行反应，反应时间为6-48小时，反应使用的 溶剂为苯，甲苯，二甲苯、水中的一种。

其反应过程如式(I)所示：

在上述合成方法中，所述的路易斯酸优选为三氟化硼乙醚、氯化亚锡、对甲 苯磺酸、二氧化硅或强酸性阳离子交换树脂。最优选为对甲苯磺酸。

在上述合成方法中，步骤(5)所述的自由基引发剂优选为偶氢二异丁腈 (AIBN)、偶氮二异丙基咪唑啉(AIP)中的一种。

在上述合成方法中，步骤(5)所述的相转移催化剂优选为十六烷基三甲基 溴化铵(CTAB)、十二烷基硫酸钠(SDS)、Triton X-100中的任一种。