[发明专利]含有西罗多辛的透皮吸收制剂及其制备方法与药物应用

说明书

技术领域：

本发明涉及药物制剂领域，涉及一种含有西罗多辛的透皮吸收剂，及其制备方法与其在药物中的应用。

背景技术：

西罗多辛(Silodosin)，化学名称：1-(3-羟丙基)-5[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-二氟醚)苯氧基]乙烷基}氨基)丙烷基]-2，3-二羟基-1H-吲哚基-7-氨甲酰，分子式C₂₅H₃₂F₃N₃O₄，分子量582.65，CAS登录号160970-54-7，分子结构式：

西罗多辛能选择性的拮抗α1-肾上腺素受体，能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩；对良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈值，用于良性前列腺增生有关的排尿障碍有疗效。口服用药0.5～6小时后，被药物结合的α1受体比率在60％～90％范围内，24小时后降为40％。

西罗多辛申请了美国专利US5387603(专利过期日Dec 1，2013)，公开了西罗多辛的化合结构结构，制法和用途；在中国没有申请化合物专利。

西罗多辛以口服制剂给药时，不仅会产生首过效应，使生物利用度降低，而且患者往往会有失眠、PSA增加、鼻窦炎、腹部疼痛、虚弱、鼻液溢、昏厥、皮肤毒性爆发、紫癜病、黄疸、转氨酶等副反应，有时严重的副作用限制了患者的继续使用。

综上及相关检索文献，发明了西罗多辛外用透皮吸收方面的给药组合配方及相关剂型，用来降低西罗多辛副反应的发生率和降低严重不良反应的严重程度。

附图简述：

图1：口服给药血浆药物浓度曲线，为口服常规剂量8mg西罗多辛后药物代谢后血浆总西罗多辛浓度变化曲线图。

图2：使用本发明透皮吸收剂后，血浆药物总浓度时间曲线变化图。

图3，本发明所述的透皮给药剂型不良反应与口服不良反应对比研究，不良反应发生率与不同程度不良反应程度的对比研究。

发明内容：

西罗多辛能选择性的拮抗α1-肾上腺素受体，能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩；对良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阈值，用于良性前列腺增生有关的排尿障碍有疗效。

西罗多辛口服制剂给药时存在不足之处，不仅会产生首过效应，使生物利用度降低，会有失眠、PSA增加、鼻窦炎、腹部疼痛、虚弱、鼻液溢、昏厥、皮肤毒性爆发、紫癜病、黄疸、转氨酶等副反应，有时严重的副作用限制了患者的继续使用。

本发明的目的是提供一种含有西罗多辛的透皮吸收剂，利用透皮吸收技术，使药物经皮肤吸收进入体内，而且可以直达膀胱逼尿肌之处，克服口服给药途的不足，本发明还提供了含有西罗多辛透皮吸收剂的制备方法和它的药物应用。

本发明含有西罗多辛透皮吸收剂包括凝胶剂、软膏剂、乳膏剂。本发明所述的西罗多辛，还包括西罗多辛的盐、衍生物、修饰化合物等。本发明的上述透皮吸收剂，其重点在于西罗多辛能够良好达到透皮吸收的目的，而影响其透皮吸收效果的因素很多，例如西罗多辛的浓度、基质的选择、透皮性促进剂的选择等因素。

本发明人通过研究和实践发现，西罗多辛在透皮吸收剂中的浓度是影响其吸收的主要因素，当浓度进小时，透过皮肤的效能大大减弱，几乎不能达到其药理作用，当浓度过大时，会妨碍透皮吸收剂的涂抹效果和分散皮肤的面积减小，利用率大大降低，发现当西罗多辛在透皮吸收剂中的质量百分比含量为0.1％～30％时，吸收峰值较大。优选西罗多辛在透皮吸收剂中的质量百分比含量为1％～18％；优选西罗多辛在透皮吸收剂中的质量百分比含量为3％～15％；优选西罗多辛在透皮吸收剂中的质量百分比含量为5％～13％；优选西罗多辛在透皮吸收剂中的质量百分比含量为8％～12％。本发明分别提供含有西罗多辛的凝胶剂，软膏剂、乳膏剂、叙述如下：

含有西罗多辛的凝胶剂及制备方法

本发明凝胶剂是指西罗多辛与能形成凝胶的辅料制成均一，混悬或乳状液型制剂。

本发明含有的西罗多辛的透皮吸收制凝胶剂，由凝胶基质，透皮促进剂、保湿剂、pH调节剂，增溶剂，防腐剂、抗氧剂与稳定剂等组成。其中：

西罗多辛的透皮吸收制凝胶中的质量百分比含量为0.5％～20％。

所述凝胶基质选自壳聚糖、硫糖铝、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物。