[发明专利]内酰胺化合物

说明书

本申请是申请号为01818996.2、申请日为2001年11月02日、最早优先权日为2000年11月17日的标题为“内酰胺化合物”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及药物和有机化学领域，并涉及抑制β-淀粉状蛋白肽(β-amyloid peptide)释放和/或其合成的化合物。

发明背景

PCT申请PCT/US97/22986中描述了一些内酰胺化合物，这些化合物可抑制β-淀粉状蛋白肽释放和/或其合成，并因此可用于治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)。

本发明提供了新的结晶(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮二水合物、其组合物、使用该结晶二水合物的方法、制备该结晶二水合物的方法以及制备其中间体的方法。本发明结晶二水合物可用于抑制β-淀粉状蛋白肽释放和/或其合成，并因此可用于治疗阿尔茨海默氏病。

因为(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮可用于治疗阿尔茨海默氏病，所以需要以纯的、稳定的结晶形式制得该化合物以满足严格的药物要求和规范。本发明新的结晶二水合物具有适于方便地以商业规模配制例如口服片剂的性质。

制备(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮的方法也需要是便于以工业规模操作的方法。此外，产物应当呈易于过滤、易于干燥和便于贮存的形式。此外，本发明结晶二水合物具有合适的加工和贮存性质。

已经发现，(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮可以以具有有利性质的二水合物形式制得，并且该新形式的制备方法实现了上述所需特征。

发明概述

本发明提供了(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮二水合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中包含(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮二水合物和可药用稀释剂。

在一个本发明方法方面中，本发明涉及抑制β-淀粉状蛋白肽释放和/或其合成的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮二水合物。在一个特别的方法实施方案中，本发明提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮二水合物。本发明还提供了预防或抑制阿尔茨海默氏病进行的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮二水合物。

也就是说，本发明提供了(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮二水合物在制备用于抑制β-淀粉状蛋白肽释放和/或其合成，包括用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的应用。

在另一个实施方案中，本发明提供了制备(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮二水合物的方法。

在另一个实施方案中，本发明提供了制备内酰胺化合物，包括(N)-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-1-(L-丙氨酰基)-(S)-1-氨基-3-甲基2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮的方法以及制备其中间体的方法。

发明详述

本文所用术语具有下述含义：