[发明专利]莫达非尼多晶型

说明书

本申请是同名发明名称的中国专利申请第03819085.0号的分案 申请，原案国际申请号为PCT/IB2003/003215，国际申请日为2003年 8月8日。

本发明涉及莫达非尼(modafinil)多晶型，其制备方法，与莫达 非尼多晶型有关的药物组合物和治疗方法。

发明背景

通式1的莫达非尼(C₁₅H₁₅NO₂S)，2-(二苯甲基亚磺酰基)乙酰胺， 或2-[(二苯甲基)亚磺酰基]乙酰胺，是一种具有促醒活性的合成乙酰 胺衍生物，其结构已经在美国专利号4,177,290(“′290专利”)中描述， 它的外消旋物已经被美国食品药品管理局批准用于发作性睡病的治 疗。

通式(1)

′290专利描述了一种制备外消旋混合物的方法。美国专利号 4,927,855进一步描述了一种制备左旋异构体的方法(均在此引用作 为参考)。

莫达非尼曾经被描述为在小鼠中具有引人注意的神经精神药理学 能力的一种化合物(美国专利号4,177,290)。莫达非尼也诱导猴子的 夜间活动明显增多(Y.Duteil等人，Eur.J.Pharmacol.，1990； 180：49)。莫达非尼已经在人体中成功检验了对特发性睡眠增多症和发 作性睡病的治疗(Bastuji等人，Prog.Neuropsych.Biol.Psych.， 1988；12：695)。

莫达非尼也曾经被描述为对中枢神经系统有活性的一种药物，以 及在治疗帕金森病(美国专利号5,180,745)、保护大脑组织免于局部 缺血(美国专利号5,391,576)、治疗大小便失禁(美国专利号 5,401,776)、治疗睡眠性呼吸暂停和中枢来源疾病(美国专利号5,612, 379)中有用的一种药物。

美国专利号37,516描述了确定的颗粒大小不到约200微米的莫达 非尼制品，它比含有高比例较大颗粒的制品更有效、更安全。

除此之外，涉及作为外消旋物的莫达非尼的这些专利，美国专利 号4,927,855，也公开了左旋异构体治疗抑郁症和阿耳茨海默氏病患 者所患疾病的用途。

在最近的专利申请中公开了与莫达非尼外消旋物有关的另外一些 治疗适应证。例如，国际专利申请WO 00/54648涉及斯太纳特氏病的 警醒症的治疗，国际专利申请WO 99/25329涉及对施用吗啡镇痛剂的 癌症患者睡眠增多的治疗。其它已知的治疗适应证包括与活动过度有 关的注意力缺陷多动症(ADHD)的治疗，和疲劳的治疗，特别是与多发 性硬化症有关的疲劳的治疗(国际专利申请WO 01/12170)，以及食物 行为疾病的治疗，其中莫达非尼具有作为一种食欲刺激剂的活性(国际 专利申请WO 01/13906)。国际专利申请WO 01/13906也建议使用低剂 量莫达非尼(1-75mg/天)刺激认知功能，在较高剂量时未观察到任何 提高。

国际专利申请WO 02/10125公开了莫达非尼多晶型及其制备方法。

发明概述

本发明提供了莫达非尼外消旋物的5种新型多晶型，称为CRL 40476 III型(CRL 40476-[f III])、CRL 40476 IV型(CRL 40476-[f IV])、CRL 40476 V型(CRL 40476-[f V])和CRL 40476 VI型(CRL 40476-[f VI])、CRL 40476 VII型(CRL 40476-[f VII])(也缩写为 III、IV、V、VI和VII型)，以及莫达非尼溶剂合物。显示与I型(CRL 40476-[f I])有显著的物理、药学、生理学或生物学差异。

因此，本发明也提供制备这些晶型的方法和一种新的，即乙腈莫 达非尼溶剂合物。而且，本发明也描述了莫达非尼溶剂合物固溶体的 另外一些新的莫达非尼种。

本发明也提供含有这些型式的药物组合物。具体而言，提供一种 含有I V型的组合物和一种含有V型的组合物。

本发明也提供治疗莫达非尼有效的疾病或症状的方法。具体而言， 这些新方法用于与上述专利和申请所述类似的治疗适应证，在此引用 作为参考。

本发明也提供制备新型和组合物的方法。

附图简述

图1显示CRL 40476 I型的粉末X射线衍射图案。