[发明专利]一种头孢呋辛钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种头孢类抗生素的制备方法，具体涉及一种头孢呋辛钠的制备方法。

背景技术

头孢呋辛钠为头孢呋辛的钠盐，属于第二代头孢菌素类抗生素药物。它的抗菌谱广，对大多数革兰氏阴性菌有效，包括流感嗜血杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙门菌属、志贺菌属以及某些吲哚阳性变性杆菌等。对革兰氏阳性菌的抗菌谱类似于头孢氨苄，主要包括葡萄球菌和链球菌。本品对β-内酰胺酶较为稳定，其稳定性不亚于第三代头孢菌素，对几乎所有的标准酶和从临床分离的阴性杆菌中提取的β-内酰胺酶稳定，许多产β-内酰胺酶的细菌包括革兰氏阳性和阴性菌均对其敏感。本品对阴性杆菌酶稳定，抗阴性杆菌作用与第三代头孢菌素相当，而且对金葡菌酶稳定，抗金葡菌作用强于第三代头孢菌素，这些优点使其成为治疗革兰氏阴性菌或革兰氏阴、阳性菌混合感染的首选用药。此外，本品还具有良好的药代动力学特性，如蛋白结合率低、游离血浓度高、体内分布广、组织渗透性好、肌注生物利用度高、肾毒性较低等特点。

但是，现有的头孢呋辛钠制备工艺在产品精制过程中采用异辛酸钠或乳酸钠为原料形成钠盐，产品在成盐过程中出现晶体发粘现象，导致固液分离困难，产品难洗涤难干燥、溶解性不好且晶体流动性差，并且使后处理步骤的时间延长，产品暴露机会增多，给产品中可见异物和无菌控制带来困难。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种新的头孢呋辛钠制备方法，其结晶过程易于控制，形成的晶体均匀分散、易洗涤易干燥，并且能有效缩短产品洗涤、过滤和干燥所消耗的时间。

用于实现本发明上述目的的技术方案如下：

一种头孢呋辛钠的制备方法，该方法包括头孢呋辛酸与混合钠盐反应生成头孢呋辛钠的步骤，其中所述混合钠盐包含醋酸钠、乳酸钠和异辛酸钠中的两种或三种。

在上述制备方法中，优选的混合钠盐包含醋酸钠、乳酸钠和异辛酸钠；或者优选的混合钠盐包含醋酸钠和乳酸钠。

在上述制备方法中，头孢呋辛酸与混合钠盐的反应是在丙酮水溶液中进行的，其中丙酮水溶液中丙酮与水的体积比可以为100∶10～20。优选地，头孢呋辛酸与混合钠盐的反应是在25～30℃下进行的。优选地，头孢呋辛酸在反应前经活性炭脱色。

上述制备方法还可以包括将生成的头孢呋辛钠在丙酮中结晶的步骤。

在本发明的一个实施方案中，上述制备方法可以包括以下步骤：

(1)将头孢呋辛酸用丙酮和水搅拌溶解后，加入活性炭吸附脱色，过滤；

(2)向滤液中加入混合钠盐溶液，反应生成头孢呋辛钠；

(3)滴加丙酮结晶，抽滤，干燥，制得头孢呋辛钠成品。

本发明的头孢呋辛钠的制备方法相对于已有的制备方法具有以下优点：

(1)该方法制备的产品晶体均匀分散，流动性大大改善，易于分装；

(2)产品溶解性大大改善，与已有方法制备的同类产品相比，溶解时间最短；

(3)该方法大大缩短了产品洗涤、过滤和干燥的时间，减少了料粉暴露和人为接触的机会，更易于控制产品中的可见异物，有效减少了产品中不溶性微粒的数目；

(4)由于该方法改进了产品的晶型，使得晶体易洗涤易干燥，缩短了产品处于高温下的时间，有效地提高了产品的稳定性。产品的色级进一步降低，且产品更加稳定、均一，在色级、含量和杂质等指标上都有更好的表现。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1：头孢呋辛酸钠的制备

向500ml三口瓶中加入丙酮200ml、纯化水30m1，投入头孢呋辛酸40g，控温25℃搅拌到全溶，加入4g活性炭，抽滤，控温25～-30℃下向滤液中加入溶解完全的异辛酸钠、醋酸钠和乳酸钠混合溶液，加完搅拌15分钟，滴加丙酮600ml结晶，慢速搅拌30分钟养晶，抽滤、丙酮洗涤、干燥2小时，得到头孢呋辛钠成品。含量94.8％，最大杂质0.2％。

实施例2：头孢呋辛酸钠产品性质的检测

根据实施例1中的制备方法制备5批头孢呋辛酸钠产品，批号分别为Y0810001、Y0810002、Y0810003、Y0810004和Y0810005，并对这5批头孢呋辛酸钠产品进行了下述项目的检测，结果见表1

表1头孢呋辛酸钠产品性质的检测结果