[发明专利]一种快速制备顺式-八氢吡咯并[3,2-b]吡咯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及的顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯一种新合成方法。 

背景技术

顺式八氢吡咯并[3，4-b]吡咯环类化合物以及其相应衍生物被广泛地用作合成腺苷酶抑制剂类4-喹诺啉羧酸的重要中间体，以及合成以尿嘧啶为基础结构，选择性抑制III型DNA聚合酶和II型局部异构酶类抗菌剂化合物。例如：最新研究发现，一类新型的基2-芳基-7-氨取代-噁唑并[5，4-b]嘧啶的一个非常有效的母体结构腺苷酶抑制剂。如式1所示，从分子结构的X-ray研究发现，其活性的大小与其7位氨取代集团中二四氢吡咯环结构恰如其分的分子的空间几何结构有密切的关系，该化合物能够具有一定的空间活性结构，能够提供良好的活性集团的延展性。 

式1 

目前文献合成该化合物的方法如下： 

文献所提供的合成路线，步骤长，起始原料昂贵，反应条件苛刻，在进行关环反应时，有大量异构体产生，且多步需要柱层析纯化，总收率较低，进行工艺放大比较困难。 

发明内容：

本发明的目的在于提供一种快速制备顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯的方法，主要解决现有顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯制备工艺中原料昂贵，反应条件苛刻，反应路线长，反应操作不便，且关环产生大量异构体的技术问题。 

本发明的技术方案：本发明以工业化可得的3-吡咯烷酮为起始原料，直接在酸作用下与烯丙基化合物发生烷基化反应得到3-四氢吡咯烷酮取代物，再经过还原氨化反应得到3-氨基四氢吡咯烷衍生物，然后是加保护基反应，加保护基的3-氨基四氢吡咯烷衍生物经臭氧化还原关环反应，脱羟基反应后得到相应的顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯衍生物，本发明的工艺反应式如下： 

上述工艺中，X为氯，溴或者羟基等，R为羰基酯类保护基，烷基保护基，芳基保护基等；第一步烷基化反应中，烯丙基化合物为烯丙基溴、烯丙基氯等卤代物，烯丙醇及其衍生物等，反应溶剂为甲苯，二甲苯，乙腈等，可以在苯甲酸，苯磺酸等有机酸催化作用下，反应温度为100-130℃；第二步为经典的还原氨化反应，溶剂通常选用甲醇，乙醇，四氢呋喃等。还原剂通常采用氰基硼氢化钠，乙酸硼氢化钠，硼氢化钠等，反应温度为室温(10-30℃)，反应中可以加入酸性的反应助剂：对甲苯磺酸，苯甲酸等。第三步加保护基反应，保护基可选羰基酯类保护基以及芳基，烷基类保护选自羰基酯类保护基以及芳基，烷基类保护基， 优选CbzCl，Boc₂O，BnBr等，反应溶剂为四氢呋喃，氢氧化钠溶液等；反应温度为-10℃到室温(10-30℃)；液等；第四步为臭氧化还原关环反应，后处理试剂可以为二甲硫醚，三苯基磷等，溶剂一般为甲醇，乙醇，二氯甲烷等，还原剂通常采用氰基硼氢化钠，乙酸硼氢化钠等，反应温度为室温(10-30℃)。第五步为脱羟基反应，可以采用三乙基硅氢，硼氢化钠-三氟乙酸，三甲基氯硅烷-碘化钠，硫代碳酸酯或N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯(伯吉斯(burgess)试剂)进行反应，通常反应溶剂为甲醇，四氢呋喃，二氯甲烷或它们的混合溶剂等，反应温度为室温(10-30℃)至80℃ 

本发明的有益效果：本发明解决了目前合成方法中原料不易获得，路线较长，收率低，反应操作不便，制备方法对不同的顺式顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯衍生物没有普遍适用性等缺点。本发明反应工艺选择合理，其采用了易得的原料3-吡咯烷酮为，缩短了反应路线，收率比文献报道的要高，并且多步反应均为经典反应，操作性强，反应时间短，反应条件温和，能够快速地得到需要的目标化合物。有利于工艺放大。 

具体实施方式：

下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容 

实施例1

将化合物1(10.0g，45.6mmol)，烯丙基溴(7.9g，137mmol)，对甲苯磺酸(11.8g，68.4mmol)和无水硫酸钠(25.1g)加入到二甲苯(200mL)中。反应混合物加热回流，搅拌20小时。反应物冷却后过滤。滤液浓缩后得到得到黄色油状化合物2(6.1g)，收率为53.2％。