[发明专利]一种顺式-八氢吡咯并[3,2-b]吡咯的快速合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及的顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯一种新合成方法。 

背景技术

顺式八氢吡咯并[3，4-b]吡咯环类化合物以及其相应衍生物被广泛地用作合成腺苷酶抑制剂类4-喹诺啉羧酸的重要中间体，以及合成以尿嘧啶为基础结构，选择性抑制III型DNA聚合酶和II型局部异构酶类抗菌剂化合物。例如：最新研究发现，一类新型的基2-芳基-7-氨取代-噁唑并[5，4-b]嘧啶的一个非常有效的母体结构腺苷酶抑制剂。如式1所示，从分子结构的X-ray研究发现，其活性的大小与其7位氨取代集团中二四氢吡咯环结构恰如其分的分子的空间几何结构有密切的关系，该化合物能够具有一定的空间活性结构，能够提供良好的活性集团的延展性。 

式1 

目前文献合成该化合物的方法如下： 

文献所提供的合成路线，步骤长，起始原料昂贵，反应条件苛刻，在进行关环反应时，有大量异构体产生，且多步需要柱层析纯化，总收率较低，进行工艺放大比较困难。 

发明内容：

本发明的目的在于提供一种顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯的快速合成方法，主要解决现有顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯制备工艺中原料昂贵，反应条件苛刻，且关环产生大量异构体的技术问题。 

本发明的技术方案：本发明以工业化可得的beta-氨基丙酸盐酸盐为起始原料，先经加保护基反应，再通过氨基上的麦克尔(Micheal)加成反应，加酸处理的关环反应，脱羧反应得到3-四氢吡咯烷酮取代物.然后再依次通过与苄胺还原氨化关环反应、还原反应，脱苄基后得到顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯。本发明合成工艺反应路线如下： 

上述工艺中，第一步为常规保护基保护反应，R基团为各类保护基；选自羰基酯类保护基以及芳基，烷基类保护基，优选CbzCl，Boc₂O，BnBr等，反应溶剂为四氢呋喃，氢氧化钠溶液等；反应温度为-10℃到室温(10-30℃)；第二步为经典的氨基上的micheal加成反应，催化作用的碱性试剂可选择金属钠，三乙胺、六氢吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠等，反应溶剂为甲苯，乙醇，乙腈等，加成后反应继续用酸处理即可完成关环反应，所用的酸选自盐酸、硫酸或甲酸中的一种。在氯化钠溶液和二甲亚砜混合物中加热脱去羰基a位的羧基得到重要的化合物中间体3-四氢吡咯烷酮取代物，加热温度为110～130℃。3-四氢吡咯烷 酮取代物与苄胺类化合物发生还原氨化关环反应后，直接得到双环化合物。溶剂通常选用甲醇，乙醇。还原剂通常采用氰基硼氢化钠，乙酸硼氢化钠等。在还原反应中，双环化合物根据不同的保护基，选择一定的还原剂(硼烷-二甲硫醚络合物，硼氢化钠，氢化锂铝等)还原羰基，在脱去苄基保护基即可得到顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯及其衍生物。 

本发明的有益效果：本发明反应工艺选择合理，其采用了工业上易得的原料beta-氨基丙酸盐酸盐，收率比文献报道的要高，并且多步反应均为经典反应，操作性强，反应时间短，反应条件温和，避免使用氢化还原危险反应，能够快速地得到需要的目标化合物。有利于工艺放大。 

具体实施方式：

下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容 

实施例1

化合物1(100g，)溶解于四氢呋喃(500mL)和水(500mL)中浴冷却至0～4℃。用2M的氢氧化钠溶液调节pH＝8，然后滴加氯甲酸苄酯(103mL)。反应液在0～4℃下搅拌1～1.5小时。反应液浓缩除去四氢呋喃。残留液用乙酸乙酯(1.5L)萃取，有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，干燥后过滤。滤液浓缩后得到黄色油状粗品化合物2(168.0g)，收率＞99％ 

化合物2(50g，0.199mol)和丁烯二甲酸二乙酯(34.4g，0.2mol)溶于无水甲苯(350mL)中，加入金属钠(4.6g，0.2mol)。反应液在室温下搅拌1小时后，升温至70℃搅拌6小时。反应液冷却至室温后，褐色反应物用冰水(3x200mL)洗涤。水相合并后用乙醚(3x200mL)洗涤，用浓盐酸调节pH＝5，然后用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。有机相浓缩后得到黄色油状粗品化合物4(35.1g)，收率：46.7％。