[发明专利]2-氰基-7-氮杂-螺[3,5]壬烷衍生物的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及2-氰基-7-氮杂-螺[3，5]壬烷衍生物的新的合成方法。 

背景技术：

螺环的氰基化合物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。氰基还原和水解后能够得到相应氨基和酸类化合物，其为许多药物合成的有用中间体或产品。 

目前此化合物的合成方法以烯类化合物为起始原料，在此方法中第一步的实现过程较为困难，其涉及金属催化，污染严重，收率难以保证。在得到酮类化合物后需要用对甲基苯磺酰甲基异腈将其变为氰基，该反应收率低，其处理纯化过程较为复杂。其反应式如下： 

因此，需要开发一个更加简单，反应条件和收率较为稳定，易纯化的方法。 

发明内容：

本发明的目的在于开发一种用于制备2-氰基-7-氮杂-螺[3，5]壬烷衍生物的新方法，主要解决目前合成工艺存在的金属催化导致收率不稳定，污染大、难纯化、收率低等技术问题。 

本发明的技术方案： 

本发明以哌啶甲醛衍生物为起始原料，第一步：用苄基三甲基氢氧化铵做碱(0.1-1当量)，在-10～25℃，经过与丙烯腈(2当量)反应1～5小时，得到4-丙腈-4-甲醛基哌啶衍生物；第二步，上一步产品在乙醇溶液中，室温下，通过1.2当量的硼氢化钠反应5小时，将醛还原为醇；第三步，用4-二甲氨基吡啶为催化剂(0.1当量)，在室温下，还原后的醇和对甲基苯磺酰氯(1.2当量)反应2小时保护羟 基；第四步，在-78℃～室温(10-30℃)下，和六甲基硅胺锂(1.1～2.0当量)反应5～8小时关环得到2-氰基-7-氮杂-螺[3，5]壬烷衍生物。反应式如下： 

本发明的有益效果： 

本发明解决了目前既知的合成工艺中涉及金属催化，污染严重，收率难以保证。且用对甲基苯磺酰基异氰将其变为氰基，反应收率低，处理纯化过程较为复杂等缺点。以哌啶甲醛衍生物为起始原料，可以实现2-氰基-7-氮杂-螺[3，5]壬烷衍生物实验室快速制备及工业上的规模化生产。 

具体实施方式：

步骤1

实例1： 

-10℃下，将苄基三甲基氢氧化铵(10mL，40％甲醇溶液)缓慢滴加到化合物1(60g，0.282mol)和丙烯腈(30g，0.566mol)的无水1，4-二氧六环(300mL)溶液中，并于室温下反应5小时。反应结束后，用饱和氯化铵(500mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机相用1M HCl、饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤、干燥，浓缩 至干得化合物2(48.7g，收率65％)。 

实例2： 

0℃下，将苄基三甲基氢氧化铵(30mL，40％甲醇溶液)缓慢滴加到化合物1(60g，0.282mol)和丙烯腈(30g，0.566mol)的无水1，4-二氧六环(300mL)溶液中，并于室温下反应3小时。反应结束后，用饱和氯化铵淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机相用1M HCl、饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤、干燥，浓缩至干得化合物2(56.3g，收率75％)。 

实例3： 

25℃下，将苄基三甲基氢氧化铵(100mL，40％甲醇溶液)缓慢滴加到化合物1(60g，0.282mol)和丙烯腈(30g，0.566mol)的无水1，4-二氧六环(300mL)溶液中，并于室温下反应1小时。反应结束后，用饱和氯化铵淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，有机相用1M HCl、饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤、干燥，浓缩至干得化合物2(58g，收率77％)，直接用于下一步。 

步骤2

实例1： 

25℃下，将NaBH₄(9.5g，0.25mol)缓慢加入到化合物2(56.3g，0.21mol)的无水乙醇(600mL)溶液中，室温反应5小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入到冰水中，并用1M HCl调pH＝3-4，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、层析柱纯化得化合物3(53.5g，收率95％)。 

步骤3

实例1：