[发明专利]含烯炔结构的异吲哚酮类化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含烯炔结构的异吲哚酮类化合物及其制备方法。

背景技术

含氮杂环在药物研究领域中是一种非常常见的药效基团，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等 生理活性，是当今小分子药物研发的重要目标之一。2007年全球销量前25位的品牌药物中， 都具有含氮杂环的骨架。异吲哚酮作为含氮杂环中常见的结构单元，具有很好的药物活性， 已用于抗退行性神经疾病、受体的拮抗剂或激动剂以及酶的抑制剂等等。例如，新研发的抗 焦虑药Pazinaclone和Pagoclone以及利尿、抗高血压药Chlortalidone等药物中均含有此 类骨架。另外，异吲哚酮类化合物也是许多具有潜在活性的生物碱和临床药物分子的核心骨 架，以及非常有用的有机合成中间体。在这些化合物中，取代的3-亚甲基异吲哚酮衍生物作 用尤其显著，被广泛应用于血管扩张剂、麻醉剂、抗高血压药物、安定类药物等临床药物的 开发合成中。近年来，3-亚甲基异吲哚酮也常常被用作合成新型染料和颜料，用于汽车漆、 塑料、高级油墨及合成纤维的原液着色等。

另一方面，共轭烯炔结构也是许多天然产物和药物分子中的重要结构单元，含有这类结 构单元的化合物常具有较好的抗肿瘤作用。目前已发现的抗生素Calicheamicins、 Esperamicins、Dynemicins、Neocarzinostatin、Kedarcin和力达霉素等都具有这类基本结 构单元。它们与传统的抗生素相比，具有独特的分子结构、新颖的作用机制和强烈的生物活 性。例如，Calicheamicin对癌细胞的杀伤作用是阿霉素的1000倍。研究表明，它与单抗连 接后，对移植于裸鼠的人乳腺癌、骨髓瘤和卵巢癌等有显着的疗效。

由此可见，发展一种能高效合成兼具异吲哚酮和共轭烯炔两种结构的化合物分子的方法， 将具有重要的意义。它不仅可以为异吲哚酮类药物和烯炔类药物提供重要的合成中间体，同 时合成的具有烯炔结构的异吲哚酮类化合物，也可以用于药物活性测试和筛选。

文献中报道过的合成取代3-亚甲基异吲哚酮类化合物的方法主要有以下几种：

(一)通过Wittig反应制备。从邻苯二甲酰亚胺出发，经Wittig反应可以合成目标产 物。

遗憾的是，这一方法不可避免地会得到顺式和反式双键的混合物，而且Wittig反应的后 处理也很繁琐，不利于工业化生产。

(二)通过Heck反应制备。通过串联的分子内Heck反应，连续构建两个碳-碳键，从而 得到目标产物。但这一方法对反应底物有很大局限性，对于氯代物反应效果不好，或根本不 反应。

(三)通过Sonogashira反应制备取代3-亚甲基异吲哚酮类化合物。这类反应操作简单， 但是现有方法仍局限在少数底物。

(四)通过Horner反应制备。由改进的Wittig型反应同样可以制得目标化合物，这一改 进反应使得反应的后处理变得简单，但同样不可避免地生成Z式和E式的混合物。

综上所述，制备取代3-亚甲基异吲哚酮类化合物的方法有很多，但是这些反应的原料不 易得到，需要经过比较复杂的合成步骤；某些方法反应后得到的是顺式和反式双键的混合物； 在一些反应中，对反应底物的局限性较大，反应产率较低，反应试剂昂贵以及反应条件较为 苛刻等等。

文献报道的含有烯炔结构单元的这类化合物的合成方法主要有以下几种：

(一)在钯催化下，由烯基卤与端炔的Sonogashira反应是合成共轭烯炔类化合物的重 要方法。

此反应文献中多采用碘代物进行，而由于碘代物价格较昂贵，限制了该方法在工业中的 应用。用较便宜的溴代物来替代碘代物，会使得该方法更具有工业化生产价值。

(二)由共轭的卤代双烯，通过消除反应形成叁键，从而实现对烯炔结构单元的构建。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种含烯炔结构的异吲哚酮类化合物。

本发明的目的之二在于提供该化合物的制备方法。

为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：

其中：R₁＝Me，H