[发明专利]4-氰基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种4-氰基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途。 

背景技术

艾滋病(AIDS)即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiency syndrome)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)所导致的流行性传染病。 

逆转录酶(Reverse transcriptase，RT)在HIV从mRNA逆转录成DNA的过程中起了决定性作用，因此成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一。 

在现有的抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效低毒等优点而成为各国药物化学家关注的热点之一。目前，经美国FDA批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有四种：奈维拉平(Nevirapine)、德拉韦定(Delavirdine)、依非韦伦(Efavirenz)， Etravirine(TMC-125)，另外α-APA089439、HBY097，TMC278等正在进行临床研究。 

发明内容

本发明的目的在于提出一种逆转录酶抑制剂4-氰基二芳基嘧啶类(CN-DAPYs)衍生物。 

本发明另一目的在于提出上述化合物的制备方法。 

本发明再一目的是提出上述化合物的应用。 

二芳基嘧啶类衍生物(DAPYs)是近几年来发现的一类具有较高抗HIV活性的NNRTIs，经过一系列的结构改造，已经发展了一系列具有较好前景的化合物。本发明采用计算机辅助药物分子设计的手段模拟了该类抑制剂与HIV-1RT的作用方式及构效关系，以此指导进一步的结构改造。在嘧啶环4-位的α位引入氰基取代，以期加强抑制剂和周围氨基酸残基Tyr188，Tyr181之间的π～π堆积作用；同时在嘧啶环的C5-位，C6-位引入取代基，以加强和氰基的协同作用，干扰氨基酸残基Asp的催化作用；设计合成了一系列氰基二芳基嘧啶类(CN-DAPYs)衍生物，并对其进行了生物活性测试，结果显示大部分化合物具有较强的抗HIV-1病毒作用，较高的选择性指数，而且部分化合物显示了一定的抗HIV-2ROD毒株作用。 

本发明根据计算机辅助药物分子设计的分析结果，设计并合成了一系列全新结构的4-氰基二芳基嘧啶类(CN-DAPYs)衍生物。 

本发明提供的上述化合物具有如下的结构通式： 

其中，R¹和R²分别选自氢，羟基，卤素，被取代的C_1-4烷基，被取代的C_2-6烯基，被取代的C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，氰基，硝基，氨基，-NH(OH)-，或-N(R⁴)p-。 

R³选自氢，羟基，卤素，被氰基或-C(＝O)R⁵取代的C_1-6烷基，C_3-7环烷基，被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基，被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR⁵-，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，-S(＝O)_pR⁵，-NH-S(＝O)_pR⁵，-C(＝O)R⁵，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH₂，-NHC(＝O)R⁵，或-C(＝NH)R⁵。