[发明专利]一种全合成淫羊藿苷类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成，具体涉及一种全合成淫羊藿苷类化合物的方法。

背景技术

淫羊藿苷类化合物如下式：

其中R为H或Rham(鼠李糖)。

淫羊藿苷是小檗科淫羊藿属植物中的一种黄酮苷类化合物。作为中国应用最 为广泛、最为悠久的重要中草药之一的滋补类中药。在2000多年前始载于《神农 本草经》，《中华人民共和国药典》中收录有五种淫羊藿属植物。长期的实际应用 认为淫羊藿具有补肾阳、强筋骨、祛风湿等功效，并在治疗高血压、冠心病、骨质 疏松、更年期综合症、阳痿、半身不遂、四肢麻木等疾病中得到广泛应用。天然产 物的主要有效成分的单一化合物作为化学药物本身或药物研发的先导化合物是多年 来药物研发人员从事化学药物研发的重要研究方法之一，黄酮苷类化合物的淫羊藿 苷也成为研究的热，。在植物化学研究人员从植物中提取出淫羊藿苷以来，国内外 众多学者对其药理作用进行了深入而广泛的研究。抗肿瘤功效、调节免疫功能、改 善心血管功能、抗衰老和抗氧化功能、增强抗毒病能力和增强性功能是已经发现的 淫羊藿苷主要生理活性。

目前，淫羊藿苷在中药中多是以有效成分的炮制品浸膏形式入药，还没有单 一活性成分作为治疗药物使用。本发明人以淫羊藿苷为单一活性成分作为器官免疫 抑制剂研发已经取得了效果。但是，淫羊藿苷单一化合物从天然植物中的提取及分 离纯化必须综合使用吸附、沉淀、萃取、离子交换和色谱等多项技术，其收率非常 低，并且难以达到作为药物使用所需的高纯度。淫羊藿苷单一化合物的全合成解决 了这一问题，为我们下一步计划的临床试验和可能的药物使用提供了保证。

在我们开展这项研究工作之前，Yilin Li在CN101205223A中报道了了淫羊藿苷类 化合物的合成方法，其中式(I)的

R¹为H，R²为H，该方法主要包括如下步骤：

1)4’-甲基山奈酚与氯甲基甲醚及有机碱按摩尔比数为1∶3～4∶3～4混 合，以二氯甲烷为溶剂，在0～30℃反应6～18小时，得到3，7-二-O-(甲氧基甲 基)-4’-甲基山萘酚；

2)3，7-二-O-(甲氧基甲基)-4’-甲基山萘酚与溴异戊烯、无水碳酸钾以及 催化剂18-冠-6以摩尔比数1∶1.5～3∶0.05～0.1混合，在丙酮或乙腈溶剂中， 在10～30℃反应12～18小时，得到3，7-二-O-(甲氧基甲基)-5-O-异戊烯基 4’-甲基山萘酚；

3)3，7-二-O-(甲氧基甲基)-5-O-异戊烯基4’-甲基山萘酚以N，N-二甲基 苯胺或N，N-二乙基苯胺为溶剂，在微波反应器中，500～800W功率微波辐照下反应 30～60分钟，得到3，7-二-O-(甲氧基甲基)脱水淫羊藿素粗品；

4)3，7-二-O-(甲氧基甲基)脱水淫羊藿素与浓度为1～2摩尔/升盐酸以摩 尔数比为1∶4～10混合，在极性溶剂中，在20～65℃反应2～18小时，经提取、 浓缩并柱层析和重结晶得到脱水淫羊藿素。

考虑到未来药物生产所要求的高产率、大批量且稳定的生产工艺、低环境影 响等因素，我们认为上述合成方法在以下方面需要改进：i)由于使用氰化亚铜而 产生不利的环境影响。ii)合成路线较长。iii)在实际应用中引用的保护基团不 够稳定，不利于质量检测。iv)关键的重排反应由于使用微波反应难以应用于大批 量生产。V)糖基团引入的方法效果不好。

至今，在已发表的文献中，只有Yilin Li(CN101205223A)报道了这一化合 物的全合成。另有研究人员报道了相类似化合物的合成方法，从而得知对于淫羊藿 苷类化合物或相类似化合物的全合成涉及两个最主要的步骤：一是在黄酮8位上选 择性的引入异戊烯基团，从而合成脱水淫羊藿素；二是由脱水淫羊藿素进行糖苷 化，制备淫羊藿苷。

从目前的报道中，引入异戊烯基团主要通过采用直接烷基化和克莱森重排反 应。直接烷基化方法明显存在着反应选择性问题，克莱森重排反应关键是选择合适 的底物进行反应。研究人员利用不同的底物采用克莱森重排的办法在黄酮结构中引 入异戊烯基团，下面这一底物所进行的克莱森重排反应与其它底物相比具有比较高 的收率和更简易的纯化方法。

考虑到合成工艺需要满足大批量高产率工业生产的实际要求，本发明选择相 类似底物进行克莱森重排反应。