[发明专利]一种氢键和π-π堆积双开关控制的水凝胶及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物控释体系研究领域，具体涉及水凝胶材料，更具体涉及氢键和π-π堆积 双开关控制的水凝胶及其制备和应用。

背景技术

控释性局部给药和靶向给药技术，可解决传统给药方式中存在的突释、释药时间短、 细胞毒性以及药物的无选择性释放等问题，目前已成为药物治疗的重要发展方向之一。具 有环境响应特性的高分子水凝胶则是药物控制性释放领域研究的热点。

聚丙烯酸(PAA)和聚甲基丙烯酸(PMAA)水凝胶都是重要的具有pH响应性的水凝 胶，由于具有良好的物理化学稳定性、可控的机械性以及在生理pH条件下有敏锐的相转变 现象而被广泛用作生物材料。丙烯酸和甲基丙烯酸溶液中均存在氢键相互作用，但由于聚 丙烯酸(PAA)和聚甲基丙烯酸(PMAA)水凝胶具有亲水性而不能用于憎水性的小分子和 大分子药物的控制性释放[M.J.Calhorda，Chem.Comm.2000，801.]。目前常用的方法是在聚 丙烯酸(PAA)或聚甲基丙烯酸(PMAA)水凝胶的网络结构中，引入憎水性的相互作用， 从而实现对憎水性药物的负载[S.L.Cram，H.R.Brown，G.M.Spinks，D.Hourdet，C.Creton， Macromolecules 2005，38，2981；Y.Y.Liu，W.Q.Liu，W.X.Chen，L.Sun，G.B.Zhang， Polymer 2007，48，2665；M.Mahkam，J.Biomed.Mater.Res.B2005，75B，108.]。

π-π堆积作用是芳环在3.645～3.928之间的一种强的物理相互作用，由于这种作用可 以使芳香体系形成有序规整的微观结构和较好的生物相容性而在生物学领域得到重用。目 前，利用苯基丙氨酸(Phe)[M.Reches，E.Gazit，Isr.J.Chem.2005，45，363.]、N-9-芴甲氧羰 基氨基酸及其衍生物[A.M.Smith，R.J.Williams，C.Tang，P.Coppo，R.F.Collins，M.L. Turner，A.Saiani，R.V.Ulijn，Adv Mater 2008，20，37；A.Mahler，M.Reches，M.Rechter，S. Cohen，E.Gazit，Adv Mater 2006，18，1365；Y.Zhang，H.W.Gu，Z.M.Yang，B.Xu，J.Am.Chem. Soc.2003，125，13680.]中芳环的π-π堆积作用已实现细胞培养、组织工程和生物传感等应用。

研究发现，物质在人体中的代谢时间在胃中大约需要3h，而对整个消化道需要36-48h[G. Sathyan，S.Hwang，S.K.Gupta，International Journal of Pharmaceutics 2000，204，47.]。但是， 目前合成的药物控释体系不能实现使药物的释放与人体代谢系统的代谢相匹配。

氢键和π-π堆积作用是两种重要的物理相互作用。本发明人通过将亲水性羧酸基团的氢 键和疏水性芳环基团的π-π堆积两种作用结合，实现对药物释放的连续性控制，通过调节凝 胶中亲水、疏水组分的比例，达到药物释放与人体代谢系统相匹配，从而完成了本发明。

本发明的第一目的在于提供一种PMAA和PAA基水凝胶。

本发明的第二目的在于提供这种PMAA和PAA基水凝胶的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种以PMAA和PAA基水凝胶为载体的药物控制释放体 系。

发明概述

本发明提供的一种PMAA和PAA基水凝胶，具有有序的片层状结构，由具有π-π堆积 作用的芳基单体和具有氢键作用的羧基单体制成；所述具有π-π堆积作用的芳基单体选自甲 基丙烯酸对硝基苯酚酯和丙烯酸对硝基苯酚酯；所述具有氢键作用的羧基单体选自甲基丙 烯酸和丙烯酸。

所述水凝胶的XRD图谱在16.4°(d＝5.4)和32.1°(d＝2.7)处出现片层状结构特征 峰。

所述水凝胶的溶胀率随pH值的增大而增加，在pH 7.4时的溶胀率达到pH 1.4时溶胀 率的20倍以上。

本发明水凝胶的制备方法包括如下步骤：

(1)将具有π-π堆积作用的芳基单体和具有氢键作用的羧基单体原料溶解；

(2)将单体原料进行聚合反应；