[发明专利]含孕激素的固体分散体及其制备方法,以及包含所述固体分散体的组合物

说明书

技术领域

本发明一般涉及医药技术领域，具体来说，本发明涉及一种含含孕激素的固体分散体及其制备方法，本发明还涉及包含所述固体分散体的组合物的组合物。

背景技术

孕激素通常作为避孕药或激素替代疗法中常用的制剂组成。而采用雌激素和孕激素协同作用，能到达雌激素和孕激素剂量均降低而疗效不变，二者组成复方制剂的应用日益广泛深入。

以天然或合成衍生的甾体激素类化合物为活性药物成分的口服固体制剂中，通常这些成分的剂量很低，在0.010～0.500mg范围之内。因此在这样的组合物中很容易出现含量均匀度的问题，很难制备出具有同批次或是多批次之间可靠、恒定的活性药物成分的单位制剂，以满足规定的要求。

此外，加上少量活性药物成分的分解，以及与制剂中的一些辅料产生无规律的不可逆结合，诸如此类的稳定性问题更导致其在含量上的进一步波动，导致最终制剂标示含量不合格，影响了药品的质量，最终导致其生物利用度的变化。

这样的组合物作为制剂无论在制备、运输、储存和使用中都会有一些问题，需要研究使其品质稳定的方法。通常，可通过制备工艺上等量递加稀释法混合均匀以解决含量均匀度问题，以及包装材料的改进来使制剂更加稳定。或者通过一些新技术来更为有效地解决这些问题。如本发明的固体分散技术，以及包合技术、微型包囊技术等等。

提高口服制剂中激素类活性药物稳定性的相关现有技术有：CN1482921中公开了包含低剂量雌激素与环糊精之间的敏感性复合物的药物组合物，该组合物具有更高的稳定性。US4596795涉及了α-，β-，γ-环糊精及其衍生物与睾酮、孕酮和雌二醇之间的复合物。US5798338公开了β-环糊精与17-α-炔雌醇形成的包合物能降低17-α-炔雌醇的氧化分解。

所述技术领域迫切需要新的技术，从而在改善药物的吸收和传递，提高制剂的生物利用度，以及保证用药有效、安全和可靠方面有着其独特的重要作用和优势，如可选择的载体种类更多、制备工艺简单易行、不涉及包合效率的评价。固体分散体，即药物以分子、胶态、无定形、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中形成的分散体系，不存在环糊精包合物与可能共存的游离活性药物的关系问题。以固体分散体制备的口服制剂能很好地增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高生物利用度，并达到很好的含量均匀度和稳定性。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种具有更高溶出度和生物利用度、含量均匀度好、物理稳定性及化学稳定性高的含孕激素的固体分散体。

本发明的再一个目的是提供包含所述固体分散体的组合物。

本发明的另一个目的是提供所述组合物的制备方法。

本发明的目的是通过下列构思实现的：一种固体分散体，它包含孕激素和至少一种水溶性载体材料，所述的孕激素被分散在所述的水溶性载体材料中，所述的孕激素与水溶性载体材料的重量比为1∶0.3-300，优选的是，1∶5-25。

所述的孕激素选自孕二烯酮、孕三烯酮、左炔诺孕酮、脱氧炔诺酮、3-酮脱氧炔诺酮、屈螺酮、环丙氯地孕酮、肟炔诺酯和炔诺酮。

所述的水溶性载体选自：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆(Poloxamer)、聚乙烯氧化物、选自水溶性硬脂酸甘油酯、辛癸酸甘油酯和蔗糖C 14-26脂肪酸酯及其混合物的混合脂肪酸酯、醇类、糖类、修饰的卡拉雅胶、胶原蛋白水解产物或其组合。

所述的聚乙二醇类优选的是PEG4000，PEG6000或其组合；所述的泊洛沙姆优选的是Poloxamer188，Poloxamer288，或Poloxamer407；所述的糖类优选的是壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖或葡萄糖，最好是葡萄糖；所述的醇类优选的是甘露醇、山梨醇或木糖醇，最好是甘露醇；所述蔗糖C14-26脂肪酸酯中的脂肪酸优选的是硬脂酸、油酸、棕榈酸等高级脂肪酸；所述的修饰的卡拉雅胶是将天然树胶粉碎(100目)经120℃热处理两小时而制得；所述的胶原蛋白水解产物优选的是分子量为18300的Gelitacollagel。

本发明的另一方面涉及一种药物组合物，它包含本发明的固体分散体和药学上可接受的稀释剂、赋形剂、崩解剂或抗粘剂。其中，稀释剂选自淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、乳糖、糖粉、糊精、甘露醇和无机盐类，所述的无机酸盐类可为，例如碳酸钙、硫酸钙和磷酸氢钙等。

在一个实施方案中，所述的组合物为片剂、粉末、颗粒、颗粒胶囊或微丸胶囊形式。