[发明专利]调节RANTES表达的miR-125a、其组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及调节RANTES表达的miR-125a、其组合物及其用途。

背景技术

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种常见的累及多脏器的慢性炎症性自身免疫病，其临床表现复杂多样，累积全身多系统的炎症反应，但其病因复杂，发病的分子机制尚不明确，炎症是其主要的病理改变[1]。目前治疗主要是糖皮质激素、免疫抑制剂等非特异性炎症抑制剂，尚缺乏特异的治疗手段，无法从根本上提高疾病防治水平[2]。

目前已有大量的相关研究报道炎症性趋化因子在SLE发病中发挥重要作用[11-14]，特别是在肾炎发病中发挥重要作用。RANTES是一种典型的C-C亚族成员炎症性趋化因子，诱导T细胞、树突状细胞、嗜酸性细胞等多种免疫细胞向炎症部位浸润，在器官炎症反应中发挥重要作用[18-20]。在病理情况下可以增强细胞毒性、招募免疫细胞、增强炎症过程，加重关节炎、异位性皮炎、肾炎、结肠炎等疾病[21]。多项研究表明RANTES在组织中表达水平与疾病的活动性相关，可以作为疾病活动的生物标志物。更值得关注的是RANTES的受体CCR5是HIV进入靶细胞的辅助受体，在HIV病毒融合和进入靶细胞过程中起重要作用。RANTES作为药物靶点，已成为慢性炎症、减轻移植排斥反应、HIV感染等疾病新药研发的热点[22-27]。

微小RNA(microRNA，miRNA)是动植物体内普遍存在的内源性表达的一类长度约21-25nt的非编码蛋白质单链小分子RNA，通过核酸序列互补性结合到特定的靶mRNA上来调节靶mRNA翻译或降解靶mRNA，是一种起转录后负调控作用的分子[3，4]，参与生命过程中的一系列重要进程，包括发育、细胞增殖、凋亡、分化以及病毒感染和癌症等多种生物学作用[5-7]。

miRNAs是近年来科学研究的一项重大突破，不仅有助于人类对基因的自身调节机制更全面深刻地认识，也为疾病发生、预防及治疗研究提供新的思路。众多研究表明miRNA参与了免疫系统调节作用的各个环节，包括固有免疫、适应性免疫反应，免疫细胞发育等[8-10]，对免疫系统进行精细的调节。但是miRNA与SLE炎症反应的关系至今还未有相关报道。

发明内容

本申请人发现miR-125a在SLE患者中表达降低，体外实验发现在T细胞中过表达miR-125a可以降低炎症性趋化因子RANTES的表达水平。miR-125a表达信号可作为SLE临床诊断的一个重要生物标志物；并可能作为一个新的药物干预靶点，特异性干预miR-125a的表达水平可发展为新的治疗手段，进而调节组织、细胞的RANTES表达，为治疗包括狼疮肾炎、关节炎等慢性炎症、减轻移植排斥反应等疾病带来新的希望。

因此，本发明第一方面涉及miR-125a在制备治疗炎症性趋化因子RANTES介导的疾病用的物质中的用途。

在一个具体实施方式中，所述疾病选自慢性炎症、移植排斥反应和HIV感染。

在一个具体实施方式中，所述疾病是系统性红斑狼疮、狼疮肾炎或关节炎。

在一个具体实施方式中，所述物质选自：含有miR-125a前体、成熟体或其类似物的药物组合物；miR-125a表达激动剂；含有miR-125a表达激动剂的药物组合物；表达miR-125a前体、成熟体或其类似物的表达载体；和含所述表达载体的药物组合物。

在一个具体实施方式中，所述miR-125a表达激动剂选自脂多糖和植物血球凝聚集素。

在一个具体实施方式中，所述物质为含有miR-125a表达激动剂的药物组合物。

本发明第二方面提供一种药物组合物，该组合物含有miR-125a前体、成熟体、miR-125a表达激动剂、和/或表达miR-125a成熟体的表达载体，以及药学上可接受的运载体。

在一个具体实施方式中，所述药物组合物含有miR-125a成熟体。

在一个具体实施方式中，所述药物组合物含有miR-125a表达激动剂。

在一个具体实施方式中，所述药物组合物含有表达miR-125a成熟体的表达载体。

在一个具体实施方式中，所述miR-125a表达激动剂选自脂多糖和植物血球凝聚集素。

本发明还提供一种体外调节组织或细胞的炎症性趋化因子RANTES表达的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)提供所述组织或细胞；和