[发明专利]一种硫代阿德福韦、替诺福韦肝靶向酯前体药物

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种前体药物及其用途，确切地说是一种硫代阿德福韦、替诺 福韦肝靶向酯前体药物或其可药用盐、水合物或溶剂化物及其用途。

二、背景技术

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染引起的一种严重危 害人类健康的传染病病，全世界大约有20亿人感染过HBV，3.5亿携带HBV， 而持续HBV感染会导致肝硬化和原发性肝癌，死亡率很高.尽管国内外医学 家采用全身抗病毒和调节免疫功能的方法，但治疗效果尚不理想，其主要原因 可能是药物在HBV主要复制部位——肝脏中分布较少.虽然可通过肝动脉或 门静脉给药来提高药物在肝脏的分布，但有一定的创伤。

含有膦酸的化合物和它们的盐通常在生理pH条件下是高度带电的，所以 经常出现差的生物利用度、差的细胞穿透性和有限的组织分布。可使用膦酸酯 前体药物来改善含有膦酸基药物的口服生物利用度，细胞穿透性和组织分布。

临床上替诺福韦和阿德福韦是非环核苷类抗病毒化合物，对逆转录病毒具 有强抑制作用，且与临床上使用的其它核苷类药物没有交叉耐药性，同时替诺 福韦是迄今为止抗病毒活性最强、肾毒性又较低的化合物。其二者的结构式如 下：

阿德福韦酯和替诺福韦酯的抗病毒部分分别是PMEA和PMPA，进入细胞 体内完全转化为PMEA和PMPA而发挥作用。在生理pH情况下，分子中直接 暴露的膦酸根限制了阿德福韦和替诺福韦对肠道的穿透力，使得它们在动物和 人体中的生物利用度降低，限制了其对疾病的治疗作用。临床上作为阿德福韦 和替诺福韦的前体药物，阿德福韦酯和替诺福韦酯中膦酸盐上的电荷得到了屏 蔽，增加的目药的脂溶性，提高了对肠道细胞膜的穿透力，其口服生物利用度 也得到相应的增加。但是，阿德福韦酯在人体内主要集中分别在肾、肝、和肺， 临床研究发现阿德福韦酯具有较大的肾毒性。报道阿德福韦酯在体内的水解产 物特戊酸与辅酶A的结合不能通过氧化途径代谢，易蓄积在细胞内产生毒性， 因此只能采用10mg/天的非优化的治疗剂量，这在一定程度上限制了对疾病的 治疗效果。同时长期服用含特戊酸的前药将造成血浆中肉碱水平低下。替诺福 韦酯的肾脏毒性比阿德福韦酯小，但口服剂量需要150mg～300mg，生物利用 度较低，狗口服给药替诺福韦酯的生物利用度可以达到30％，但是人口服替诺 福韦酯的生物利用度为25％，同时其生物利用度受食物影响。

针对阿德福韦酯和替诺福韦酯的缺陷，本发明人已经发明一种硫代磷酸酯 核苷酸化合物，改善了目前阿德福韦酯和替诺福韦酯生物利用度低与阿德福韦 酯肾毒性的缺陷，提供了具有广谱的、高的抗病毒活性的硫代磷酸酯核苷酸化 合物，专利申请号为：200910116015.3，在此作为本发明的参考文献。

目前，乙型肝炎、肝癌等疾病之所以缺乏有效的治疗药物，除治疗药物本 身的药理作用尚不够理想外，其主要原因就是不能将药物有效的运输至肝脏的 病变部位，即肝靶向性差。为提高肝脏的药物浓度以及药物对某些肝脏疾病的 疗效和降低毒副作用，国内、外学者针对以肝脏为靶器官的给药系统进行了广 泛研究，其中之一即运用前体药物原理提高药物的肝靶向性。前体药物 (Prodrugs)简称前药，是活性药物经过化学修饰后得到的化合物，在体内通过酶 的作用又转化为原来的药物而发挥药效，以利于药物的吸收、分布、代谢和排 泄。

Erion等人【Erion MD，Reddy KR，Boyer SH，et al.Journal of the American Chemical Society，2004，126(16)：5154～5163；

Erion MD，Colby Tj，Reddy KR，et al.Hepatology，2002，A551】研究了一类 新的磷(膦)酸酯前药，它们的特点是在血浆和组织中有很高的稳定性，但在 肝脏中能够迅速裂解，以提高肝中的血药浓度。诸多的研究机理证实，他们研 究的取代环1，3-丙基酯，被肝脏中富含的细胞色素P450(CYP)催化，发生 氧化裂解反应，得到开环单磷酸中间体，然后经过β-消除反应，转变为磷(膦) 酸酯和芳基乙烯酮，副产物(一种芳乙烯酮)能迅速与肝实质细胞内的谷胱甘肽 反应成谷胱甘肽结合物，所以产生芳乙烯酮相关毒性几率降低。同时这类前药 具有绕开核苷激酶限速步骤的能力。