[发明专利]二芳基脲类衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的合成制备技术，即二芳基脲类衍生物及其用途， 本发明还涉及该类化合物的中间体。

背景技术

以下进作为背景资料提供而不认为是本发明的先前技术。

目前，许多二芳基脲类小分子化合物已试图鉴定作为蛋白激酶抑制剂，广泛用于治 疗多种与异常激酶活性相关的疾病，如肿瘤、牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、眼 科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾 病。目前，已有很多二芳基脲类化合物被描述为用于治疗癌症的激酶抑制剂。

蛋白激酶(Protein Kinases)包括蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinase，PTK)和蛋白 丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)。其中，PTK主要分为受体酪氨酸激酶(RTKs)和非受体酪氨酸 激酶(NRTK)两种类型。

受体酪氨酸激酶(RTKs)是一类具有胞质区域的跨膜蛋白。胞外区为配体结合结构域， 其中配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段 为蛋白酪氨酸激酶的催化部位，含有自身磷酸化位点。其内在催化活性在与配体结合时 被激活。一旦被激活，受体通过二聚化(或寡聚化)连接两个催化区域，并在催化区域的活 化口袋中促使共生残基的磷酸基团发生转移，最终引起催化区域中酪氨酸残基的自身磷 酸化及酶的活化。例如，配体表皮生长因子(EGF)与胞外受体结合后会引起后者构象变化， 从而导致受体二聚化形成同源或异源二聚体，随后胞内段酪氨酸残基在二聚体内发生相 互磷酸化，最终激活受体本身的激酶活性。这类受体主要有表皮生长因子受体(EGFR)、 血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等。

RTKs活化多个最重要的下游信号级联，其中包括ERK/MAPK信号通路，PI-3激酶 -AKT信号通路以及磷脂酶γ/PKC信号通路。PTKs维持所有这些不同转导途径中相互间 的信号通讯，并最终调控基因的转录。此外，该信号途径还可包含其它级联反应，例如 胰岛素受体(InsR)利用腺苷酰环化酶(AC)信号转导系统来活化cAMP依赖的丝氨酸-苏氨 酸特殊蛋白激酶。

非受体酪氨酸激酶的调节机制差异较大，它们通过与跨膜受体(例如激素、细胞因子 和生长因子受体)发生物理性作用而参与胞外信号响应。在细胞周期的特定阶段，这些受 体与胞外配体或细胞黏着成分相结合时即被活化。例如，Src与PDGFR结合并被被活化， 而与Src相似的酪氨酸激酶则可以与CD4或CD8抗原及T细胞中T细胞抗原受体复合 物相结合。EGFR则可以通过Src酪氨酸激酶激活STAT转录因子。同样，配体结合至细 胞因子受体时可以活化JAK酪氨酸激酶家族，主要步骤如下：受体亚基及STAT转录因 子首先被磷酸化；STAT因子随后发生二聚化并最终转导至核内而激活转录。INF-γ也能 与受体结合并使其发生二聚化，受体的胞内近膜区随后与胞浆内非受体JAK激酶结合并 发生磷酸化，进而结合STAT。最后，在JAK催化下，STAT二聚体按照相同的活化机 制转移入细胞核内并与DNA启动子的活化序列结合，诱导靶基因的表达，促进多种蛋白 质的合成，进而增强细胞抵御病毒感染的能力。

酪氨酸激酶在细胞致癌性转化中具有重要作用：基因扩增和PTK的过度表达(例如在 许多癌症中都发现EGFR和HER-2的过表达)导致酪氨酸激酶活性增强，进而改变下游细 胞信号；基因重排(类似于染色体易位)也会产生具有持续激酶活性的融合蛋白，例如在慢 性髓细胞白血病中发现的P210^BCR-ABL融合蛋白；此外，PTK激酶区域或胞外区域功能性 变异或缺失将持续激活激酶活性，例如由于缺少胞外区域中的6-273位氨基酸，EGFRvIII 突变型处于持续激活状态，且常见于实体瘤；由配体过度表达导致的自分泌-旁分泌也会 持续激活激酶活性，例如在恶性胶质瘤和头颈癌中发现TGF-α的过表达；最后，含有原 癌基因的逆转录病毒所介导的相应酪氨酸激酶结构上的失调也将导致动物的致癌性转 变，例如啮齿类动物和鸡。