[发明专利]3-羰基-6-乙氧甲酰基-噻唑并嘧啶类化合物及其合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类3-羰基-6-乙氧甲酰基-噻唑并嘧啶化合物和合成方法以及用 途。尤其涉及一类作为表皮葡萄球菌信号转导系统YycG组氨酸激酶蛋白抑制剂 的3-羰基-6-乙氧甲酰基-噻唑并嘧啶化合物和合成方法以及用途。

背景技术

葡萄球菌是引起细菌感染的重要病原体，位于各种细菌感染的前列。葡萄球 菌会顽固滞留于医疗留置物表面形成细菌生物被膜。不但可以抵挡宿主的免疫杀 伤，而且能够阻碍传统的抗生素穿过作用于细菌，发挥杀菌作用。其耐药性比浮 游菌可高达1000倍，易造成慢性反复性感染，细菌生物膜病治疗难度很大。因 此开发具有抗葡萄球菌生物膜作用，能够杀伤生物膜内细菌的新型抗生素尤为重 要，具有广泛的应用前景。

近年来，具有抗生物膜活性的药物越来越受到国内外的关注。T.Eric Ballard 等通过还原酰化反应，合成了多种Oroidin化合物，具有抗生物膜活性。有机锡 与配体所形成的络合物能够抑制生物膜的形成。中国专利CN1283996A报道络 合剂的络合物形成的组合物能够杀菌、抗生物膜、抗真菌等，其中金属如铋、砷 等被吡啶硫酮或其他硫醇化合物的络合剂所螯合。中国专利CN1875955A通过 计算机辅助药物设计，发现一些药物分子结构能够抑制葡萄球菌生物膜的形成， 但目前关于这些分子的合成还很少报道。

细菌生物膜的信号调控有几种方式，其中双组分信号转导系统(two component signal transduction systems，TCSs)占有重要地位，具有调控细菌生长、 毒力因子的分泌、生物膜的形成、耐药性的活性等重要功能。目前，在金黄色葡 萄球菌中发现有两对双组分信号转导系统(VraS/VraR，YycG/YycF)与耐药性 有关。阻断某些双组分信号转导系统可以抑制细菌生长并提高细菌对传统抗生素 的敏感性。表皮葡萄球菌也具有类似的双组分信号转导系统YycG/YycF，抑制 其中的YycG组氨酸激酶蛋白同样可以起到抗菌抗生物膜作用。因此，开发表皮 葡萄球菌信号转导系统YyCG组氨酸激酶蛋白抑制剂具有重要意义。

本发明旨在合成一类用于抑制表皮葡萄球菌信号转导系统YyCG组氨酸激 酶蛋白的3-羰基-6-乙氧甲酰基-噻唑并嘧啶类化合物化合物，研究表明其具有良 好的抗生物活性和抑制疟疾杆菌活性。

发明内容

本发明的目的是为了研究表皮葡萄球菌信号转导系统YyCG组氨酸激酶蛋 白抑制剂而提供了一种3-羰基-6-乙氧甲酰基-噻唑并嘧啶化合物，本发明的另一 目的是提供了上述化合物的制备方法，本发明还提供了上述化合物的用途。

本发明的技术方案为：3-羰基-6-乙氧甲酰基-噻唑并嘧啶类化合物，其结构 式如下：

其中R₁代表-CH₃或或-Ph；，

R₂代表

R₃分别代表下列基团的化合物：

本发明所述的化合物优选为：

更优选为：

本发明还提供了上述化合物的合成方法，具体步骤为：

A.等摩尔的乙酰乙酸乙酯(或苯甲酰乙酸乙酯)、硫脲、芳基醛为原料，加入 催化剂，在无水乙醇中回流至反应结束；冷却后加入冰水有白色固体析出， 过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得到白色晶体；

B.将A步所得的白色晶体和等摩尔的氯乙酸、乙酸钠，在乙酸和乙酸酐混合溶 剂中回流至反应结束，冷却后加入冰水有黄色固体析出，过滤，滤饼用甲醇 重结晶，得到金黄色晶体；

C.将B步所得的金黄色晶体和等摩尔的取代芳基醛，以等摩尔的哌啶为催化剂， 在乙醇中回流至反应结束，蒸干溶剂，残余物快速柱层析得产物；或将快速 柱层析得产物中的羧酸酯类化合物，在等摩尔碳酸钾催化条件下在甲醇和水 的混合溶剂中回流至反应结束，冷却后加浓盐酸调整pH至有固体析出，过 滤，滤饼用甲醇重结晶得产物。