[发明专利]在液相中用EDTA钙钠盐作为螯合剂去除有机化合物中残余金属的方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工领域，具体涉及一种去除有机化合物中残余金属的 方法。

背景技术

传统方法上，有机金属化合物被用作氧化剂已有很长时间。其中经常被 用作氧化剂的有醋酸铅，氧化铬，重铬酸钠，硝酸铈铵，二氧化锰，高锰酸钾， 二氧化硒，硝酸铊(III)，硝酸银和氯化铜。

无机金属如铁，锌和锡与酸反应时一直被直接用来做还原剂。其他的金 属合金如雷尼镍已长期作为催化剂应用于催化氢化反应中。

在过去二十年里，无机金属催化剂钯炭，钌炭和氧化铂被广泛的用在加 氢还原上。有机金属助催化剂如，四(三苯基膦)钯(Pd(PPh₃)₄)和三苯 基膦醋酸钯(Pd(PPh₃)₂(OAc)₂)被越来越多的用在Suzuki和Negishi偶联反 应中。

经过这样的氧化、还原和加氢反应后大量金属盐残留在粗产品中，虽然 经过过滤、萃取这样的物理方法能去除大部分金属盐，但使其含量达到20ppm 以下几乎不可能。

为了确保原料药(API)中残留金属离子含量小于20ppm以符合产品质 量规格要求，过量的金属离子最好在反应的中间步骤中去除。因为，在反应 的最后一步去除金属离子使其达到20ppm以下是非常困难并存在风险的。

去除残留金属使其含量降到20ppm以下一直是药品制造界持久和艰巨 的工作。

通常有两类方法可以降低原料药中重金属的含量。

1、直接方法：通过过滤去除固体金属盐及其络合物。同时辅以活性炭和 助滤剂的预处理是有益和必要的。这种方法经常被用来去除大量金属元素或 金属盐。

2、间接方法：金属盐在酸性条件下以溶液态存在并被萃取到水相中。此 外通过提高溶液的pH值使金属盐沉淀也是一个有用的手段。

经过传统方法处理后，原料药中间体中通常仍残留有几百甚至几千ppm 的金属量，通过以上描述的方法不能使残留量进一步减少。

下述去除残留金属的四种方法均已经被使用好多年。

离子交换色谱法：当残存金属盐的中间体通过阴离子树脂交换柱时，残 留金属被酸性基团捕获。这种方法的缺点是显而易见的，它的批产量非常小， 只适合实验室和小规模生产使用。

功能硅胶：硅胶表面被活性官能团(SH，NH₂，或COOH)修饰，这些功 能团能与金属盐反应或键合。它的缺点是不仅功能硅胶十分昂贵，又由于活 性基团只占整个分子重量的小部分而需要硅胶的量比较大。坚硬的固体硅胶 经常损坏搪玻璃反应釜的表面。更麻烦的是由于活性官能团所占硅胶的表面 非常有限，要花一个晚上到几天的时间来完成吸附操作。

高真空蒸馏：这样的操作，要求被处理的产品液体要有较低的沸点。若 是固体则要有有非常低的熔点。在高温和高真空蒸馏下，产品能从金属盐中 蒸出。金属盐被留在烧瓶或反应器中。

但是，这样的操作要求被处理的产品容易汽化蒸发，在高温蒸馏下不分 解。因此，应用范围非常有限，只能适用于少部分有机物。同时，蒸馏操作 也非常耗时耗能。

螯合作用：EDTA和它的钠盐、钾盐作为抗氧化剂和保色剂被广泛的用 在食品行业。在化学实验室和医院它们被经常用作螯合剂来治疗铅和铊中毒， 但是，它们很少被大规模的用在医药行业中。

比较上述四种方法不难得出一个合理的结论：这些方法要么用高价格的 试剂，如功能硅胶，要么仅能用于小规模的生产，如离子交换柱层析处理； 要么只能用于纯化在加热蒸馏下不分解的少量有机化合物。

因此，非常需要一种有效方法用以去除原料药及其中间体中的残留重金 属。

尽管在医药工业中，有关用EDTA游离酸和EDTA钠盐去除原料药及其 中间体中的残留金属已有少量的报道，但是迄今为止还没有应用EDTA钙钠 盐的任何报道出现。

在已发表之文章中，是将EDTA钠盐之水溶液去淋洗含有重金属的固体 物料。显而易见，这种操作不能有效去除内部包含的重金属。特别不能应用 到大规模的工业生产。

EDTA是微溶于水的四元酸，1升水仅能溶解0.5克的EDTA。由于需要 大量的水来完全溶解EDTA，这就会导致大多数的有机化合物在操作过程中 从有机溶剂和水的混合体系中沉淀出来。并且EDTA是热不稳定的化合物， 在加热下容易脱羧。