[发明专利]一种甲磺酸伊马替尼的制备方法

权利要求书

1.一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)以结构式(I)所示的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，与结构式(II)所示的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐，在有机溶剂中，在催化剂存在条件下反应，得到结构式(III)所示的伊马替尼。

(2)将步骤(1)得到的产物用水溶解，加入活性炭脱色并过滤，用氨水调节pH至碱性，过滤，干燥，得到伊马替尼游离碱。

(3)将步骤(2)得到的伊马替尼游离碱混悬于有机溶剂中，向其中加入甲磺酸，搅拌反应，将反应液浓缩，过滤，得到甲磺酸伊马替尼。

(4)将步骤(3)得到的甲磺酸伊马替尼混悬于不良溶剂中，加热至回流，缓慢滴加水至刚好完全溶解，室温放置析晶，过滤，干燥，得到可药用的纯度＞99％的甲磺酸伊马替尼，若合成的甲磺酸伊马替尼不符合标准的要求，可重新干燥并按该法重新重结晶。

2.一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)以结构式(II)所示的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐，在不停搅拌下加入二氯亚砜，加热至沸腾，缓慢滴加DMF适量，保持沸腾状态反应，减压回收二氯亚砜，残余的二氯亚砜用甲苯多次减压共沸带出，得到结构式(IV)所示的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐。

(2)取结构式(I)所示的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，加有机溶剂适量，搅拌使混悬，加入4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐，加入适量吡啶作为催化剂，加热搅拌反应，过滤，得到伊马替尼盐酸盐。

(3)后续处理步骤同权利要求1的(2)、(3)、(4)步骤，得到可药用的甲磺酸伊马替尼。

3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中，所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、苯或甲苯中的一种。所述的催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳化二亚胺。所述反应在10～200℃条件下进行。所述的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺、4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳化二亚胺的物质的量之比为1∶1.2～20∶0.02～1∶0.5～5。

4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中，所述的水用量为2～10倍量。所述的活性炭用量为0.01％～5％。所述的pH值为8～11。

5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(3)中，所述的有机溶剂为异丙醇、无水乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿中的一种。所述的有机溶剂用量为伊马替尼游离碱的5～20倍量。所述的伊马替尼游离碱、甲磺酸的物质的量之比为1∶1～1.2。

6.如权利要求1所述的方法，其中步骤(4)中，所述的不良溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮中的一种。所述的不良溶剂用量为10～30倍量。

7.如权利要求2所述的方法，其中步骤(1)中，所述的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐、二氯亚砜的物质的量之比为1∶10～20。所述的催化剂DMF的用量为二氯亚砜用量的0.1％～0.5％。

8.如权利要求2所述的方法，其中步骤(2)中，所述的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺、4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐的物质的量之比为1∶1～2。所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、苯或甲苯中的一种。所述的有机溶剂用量为4～10倍量。所述的吡啶用量为有机溶剂用量的10％～30％。所述的加热搅拌反应在10～200℃条件下进行。

9.一种甲磺酸伊马替尼合成中间体及最终产品的HPLC质控方法，其特征在于：使用辛烷磺酸钠溶液(取辛烷磺酸钠适量，加水溶解，用酸调节pH值至2.0～3.0)作为水相，使用甲醇、乙腈混合液作为有机相，线性梯度洗脱。

10.如权利要求9所述的方法，其中辛烷磺酸钠用量为0.2％～1％，所述的酸为三氟乙酸、甲酸、乙酸、磷酸、盐酸中的一种。所述的甲醇、乙腈的比例为1∶0.5～2。所述的线性梯度为：0分钟时，水相-有机相(42∶58)，保持15分钟，在10分钟内有机相从58％线性变化到87％，再在5分钟内从87％线性变化到58％。