[发明专利]双环酯类衍生物

说明书

本发明申请是PCT专利申请PCT/JP2005/001377，申请日为2005年2月1日发明名称为“双环酯类衍生物”的发明专利申请的分案申请，母案进入中国的申请号为200580004191.8。

技术领域

本发明涉及一种具有二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制活性的、可用于II型糖尿病等的DPP-IV相关疾病的预防和/或治疗的双环酯类衍生物、或其可药用的盐。

背景技术

二肽基肽酶IV(EC 3.4.14.5，以下称为DPP-IV或CD26)为从N末端第2位上具有脯氨酸或丙氨酸的多肽链开始，在C末端侧对Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa表示任意氨基酸)所表示的二肽进行特异性水解的丝氨酸蛋白酶的一种。

作为DPP-IV在生物体内的功能的一种，已知有其通过水解胰高血糖素样肽-1(以下称为GLP-1)的N末端的His-Ala的二肽使GLP-1失活的作用(非专利文献1)。除此之外，还认为通过显示由DPP-IV去活化后的非活性型GLP-1对GLP-1受体的拮抗作用，进一步减弱了GLP-1的生理作用(非专利文献2)。GLP-1主要为在小肠肠道上皮上存在的内分泌细胞的L细胞所分泌的肽类激素，可葡糖糖浓度依赖性地对存在与胰岛上的β细胞起作用而促进胰岛素的释放，从而使血糖下降(非专利文献3、4)。另外GLP-1由于刺激胰岛素的合成，并促进β细胞的增殖，是维持β细胞不可或缺的因子(非专利文献5、6)。另外，还有报道证实GLP-1具有在末梢组织促进糖的利用的作用、以及通过在脑内以GLP-1进行给药引起的饮食抑制作用、消化道运动抑制作用等(非专利文献7～10)。

抑制DPP-IV的酶活性的物质，通过其抑制作用抑制内源性的GLP-1的分解以提高GLP-1的作用，其结果可以刺激胰岛素分泌并改善糖代谢。因此，DPP-IV抑制剂被期待作为对糖尿病、特别是对于II型糖尿病的预防和/或治疗剂(非专利文献11、12)。并也很期待其发挥对于由于糖代谢的降低而引发、或恶化的其他疾病(例如糖尿病并发症、高胰岛素血症、血糖过高、脂类代谢异常、肥胖等)的预防和/或治疗的效果。

除了对GLP-1的去活化以外，下面还对DPP-IV在生物体内的功能、与疾病之间的关系进行描述。

(a)DPP-IV的抑制剂或其抗体抑制HIV病毒对细胞内的侵入。在HIV-1感染者来源的T细胞中，CD26的表达减少(非专利文献13)。或者HIV-1Tat蛋白质与DPP-IV相结合(非专利文献14)。

(b)DPP-IV参与免疫应答。DPP-IV的抑制剂或其抗体可抑制因抗原的刺激引起的T细胞增殖(非专利文献15)。而因抗原刺激，T细胞中的DPP-IV的表达增加(非专利文献16)。DPP-IV参与细胞因子的产生等的T细胞的功能(非专利文献17)。而DPP-IV与T细胞表面的腺苷脱氨酶(ADA)相结合(非专利文献18)。

(c)在慢性风湿性关节炎、牛皮癣及扁平苔藓患者的皮肤的成纤维细胞中DPP-IV的表达增加(非专利文献19)。

(d)在良性前列腺肥大的患者及前列腺组织的匀浆中，DPP-IV活性亢进(非专利文献20)。在肺内皮中存在的DPP-IV发挥对于大鼠的肺转移性乳腺癌及前列腺癌的粘合分子的作用(非专利文献21)。

(e)对DPP-IV活性缺失的突变型F344大鼠与野生型F344大鼠相比血压更低、及对在肾脏的钠的再吸收起着重要作用的蛋白质与DPP-IV相互发生作用(专利文献1、2)。

(f)通过抑制DPP-IV活性，可期待骨髓抑制性疾病的预防和/或治疗，DPP-IV活化剂可期待作为白血球数增加剂和/或感染治疗剂(专利文献3)。

从上述信息可知DPP-IV抑制剂可期待成为糖尿病(尤其是II型糖尿病)和/或糖尿病并发症以外的由DPP-IV参与的疾病的预防和/或治疗剂。例如，可用作基于HIV-1感染的AIDS、器官、组织移植中发生的排异反应、多发性硬化症、慢性风湿性关节炎、炎症、过敏、骨质疏松症、牛皮癣及扁平苔癣、良性前列腺肥大、乳腺癌及前列腺癌的肺转移抑制、高血压、利尿、骨髓抑制的降低、白血球数增加、及感染并发症等疾病的有效的药剂。

迄今为止，作为DPP-IV抑制剂在(专利文献4-11)中公开了吡咯烷衍生物，在(专利文献12、13)中公开了杂环衍生物，在(专利文献14、15)中公开了β氨基酸衍生物。