[发明专利]有机硅衍生物与校准的透明质酸片段结合而成的复合物

说明书

技术领域

本发明涉及将有机硅衍生物与一个或多个经校准的透明质酸片段结 合而成的复合物，以及所述复合物在预防和修复皮肤损伤方面的用途。

背景技术

由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺的重复单元组成的线性多 糖，也就是透明质酸存在于许多结缔组织(皮肤、肌腱、肌肉等)的细胞外 基质中，更准确而言，作为被称作“透明质多糖(hyaluronane)”的聚阴离 子存在。

例如在皮肤中，透明质酸(以下称为“HA”)是主要的成分之一。实际 上，它在真皮和表皮的细胞外基质中大量地存在。它的亲水性和粘弹性 使其在保持皮肤水分、体积和凝聚力方面都扮演着必不可少的角色。

由成纤维细胞和角质细胞合成的HA(以下称为“天然HA”)主要作 为分子量很大(＞2000kDa，甚至能够达到4000kDa)的聚合物存在，该聚 合物可具有10000个双糖的链(Hascall V.C.等，GlycoForum/Hyaluronan Today(1997)，chapter 1)。

然而，天然HA在皮肤中要经受一系列生理损伤反应，特别是酶的 反应，这被称为分解代谢，其将天然HA分解成更小的片段(以下称为“片 段化HA”)。这些年来，各种研究团队已经在关注HA的分解代谢及其在 有机体中的影响。而且所有这些研究工作的结论是基本上一致的，即， 片段化HA具有与天然HA不同的性质，随其片段大小不同，也就是说 随着它们的分子量不同，观察到了不同的生物作用，有时甚至是相反的 作用(Noble P.W.，Matrix Biol.(2002)，vol.21，pp.25-29；Asari A.， GlycoForum/Hyaluronan Today(2005)，chapter 29及其所引用的参考文 献)。

因而，据报道，高分子量的HA片段具有再生和愈合的作用，在炎 症过程中起调节剂的重要作用，但也有免疫抑制剂的作用。相反，那些 低分子量的低聚物被认为是能够激活免疫细胞并传递内源性应激信号的 实体，但也能作为炎症和血管生成的强效诱发物(Stern R.，Clin.Dermatol. (2008)，vol.26，pp.106-122；Krasinski R.等，Postepy Hig.Med.Dosw (2007)，vol.61，pp.683-689)。

当更加确切地涉及皮肤时，据报道，分子量为50kDa～400kDa的被 称为“中间尺寸”的片段对培养的角质细胞的增殖有刺激作用(Kaya G.等， PLoS Medicine(2006)，vol.3，pp.2291-2303)。局部施用基于分子量为 50kDa～750kDa(在法国专利申请FR 2865651的说明书中被描述为“低分 子量”)的HA片段的制剂之后也观察到同样的作用。然而，这种有益的 性质，特别是对表皮增厚的皮肤的更好的屏障作用，在小于50kDa的小 HA片段中却没有观察到(Kaya G.等，PLoS Medicine(2006)，vol.3，pp. 2291-2303)。

尽管在很长的一段时间内认为为了获得对皮肤的单纯表面和角质层 的益处而进行的HA的跨皮输送仅涉及分子量非常低的HA片段 (＜50kDa，Tammi R.等，J.Invest.Dermatol.(1991)，vol.97，pp.126-130)，但 此后提出了更大尺寸的HA片段，即360kDa～400kDa的片段(Brown T.J. 等，J.Invest.Dermatol.(1999)，vol.113，pp.740-746)或者上述中间片段 (50kDa～400kDa)在表皮中的扩散能力。利用上面提到的基于HA(50 kDa～750kDa)的局部制剂，这种扩散甚至能够到达真皮。

在化妆品领域，特别是对抗皮肤衰老的领域中，可将一些具有适当 尺寸的片段化透明质酸局部施用于皮肤以对抗衰老效应或者外在的因素 (自由基、紫外线、污染等)。实际上已经确证老化或者紫外线照射能够影 响HA的分解代谢和片段的释放，并能导致细胞内的产量更少且分布更 加不均(Meyer等，J.Invest.Dermatol.(1994)，vol.3，pp.385-389)。然而， 化妆品方面的应用不希望具有不需要的继发效应，例如上面提到的小透 明质酸片段的促炎作用。

发明内容