[发明专利]雷洛昔芬贴膏制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言，涉及一种雷洛昔芬贴膏制剂及其制备方法。

背景技术

近半个多世纪以来，提高绝经妇女的生活质量问题越来越受到关注，激素替代治疗(HRT)已广泛用于围绝经期及绝经后妇女。尽管已积累了多年的观察性资料证据，但在健康绝经妇女中使用HRT的利弊问题尚在探讨之中。人们一方面在深入研究更科学更合理的HRT方案，一方面在寻找适用于绝经妇女的更理想的药物。选择性雌激素受体调节剂(SERMS)是一类人工合成的药物，在一些组织中起雌激素样作用，在另一些组织中起抗雌激素样作用，有望用来防治绝经相关疾病。他莫昔芬是第一代SERM，在乳腺表现抗雌激素作用，已成功地用于乳腺癌的辅助治疗，但对子宫内膜有刺激作用。雷洛昔芬(raloxifene)是第二代SERM，对骨和心血管表现雌激素样作用，而在子宫和乳腺表现抗雌激素作用，具有更好的临床应用前景。

骨质疏松症主要的原因是钙质从骨骼组织流失，使得骨骼疏松、变脆、变弱，因而容易发生骨折。妇女停经后，可能因为雌激素的合成量减少，而容易发生骨质疏松症。它常并发脊椎、腕部与髋部的骨折，且会随着年龄增加而病情加重。

雷洛昔芬是非类固醇类苯噻酚(benzothiophene)化合物，6-OH部位是ER结合区，与E₂相比，相对亲和力为0.34，六氢吡啶侧链为抗雌激素区域，侧链的结构及方向决定雷洛昔芬的组织选择性。

雷洛昔芬是一种同时具有雌激素激动和雌激素拮抗的活性药物，即所谓的选择性雌激素受体调节剂。其对骨骼具有雌激素的性质，但在乳腺和子宫内膜中则有拮抗剂的作用。有研究表明雷洛昔芬减少骨吸收，使腰椎和大转子骨密度增加2.4％，血清低密度脂蛋白胆固醇浓度下降，并且无刺激子宫内膜生长的副作用，无不规则阴道出血发生，乳腺癌的发生率也未见增高，反而有预防其发生的作用，其安全性良好。

一般情况下，雷洛昔芬口服制剂能够被很好耐受，常见的副反应是潮热和下肢痉挛，最严重的副反应是静脉血栓栓塞，同时药物的毒性对肝功能有一定程度的损伤。雷洛昔芬微乳制剂具有良好的透皮效果和缓释、靶向作用，同时，微乳的结构隔离了外界与药物的接触，可以防止药物氧化和水解，提高稳定性，掩盖不良气味，保存时间延长，制备工艺简单，不需特殊设备。但是，外用制剂需要较长的给药时间，用药部位的暴露时间过短，则透皮效果可能达不到要求，以衣物遮蔽，则易擦去药物，污染衣物；与此同时，微乳制剂的给药剂量也难以控制。

为了保持雷洛昔芬良好的治疗效果，克服不足，特引入微乳贴膏(Microemulsion)新技术，发展成为雷洛昔芬微乳贴膏制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种雷洛昔芬贴膏制剂。

本发明的另一目的是提供一种雷洛昔芬贴膏制剂的制备方法。

本发明是将雷洛昔芬微乳制成透皮贴膏剂，该透皮贴剂分成四层，防粘层、粘胶层、背衬层和贮药层。药效成分是雷洛昔芬微乳，是由作为活性成分的雷洛昔芬、作为表面活性剂的聚山梨酸酯80、作为助表面活性剂丙二醇和纯水或蒸馏水等组成，各成分在制剂中的重量百分比可以是雷洛昔芬0.1％-10％，优选0.5％-5％，更优选1％-2％；聚山梨酸酯801％-50％，优选5％-30％，更优选10％-20％；丙二醇10％-60％，优选2％-50％，更优选30％-40％；油酸0.1％-20％，优选0.5％-10％，更优选1％-5％；纯水或蒸馏水20％-80％，优选30％-60％，更优选40％-50％。

本发明的贴膏制剂中除上述的药效成分外，还加入一些非极性聚合物、增塑剂、增粘剂、透皮促进剂和抗氧化剂。非极性聚合物可以是聚异丁烯、聚苯乙烯、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚己烯-丁烯、聚乙烯-丙烯、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、天然橡胶、丁基橡胶中的一种或多种；增塑剂可以是液体石蜡、凡士林、长链脂肪酸酞酸酯中的一种或多种；增粘剂可以是树脂类、松香类、甘油松香酯、氢化酯中的一种或多种；透皮促进剂可以是脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亚砜类、氮酮类、吡咯烷酮类、表面活性剂、尿素类、宁烯以及其他脂溶性的透皮促进剂中的一种或多种；抗氧化剂可以是2，6-二叔丁基对苯酚、叔丁基对甲氧酚、维生素E中的一种或多种。

本发明的雷洛昔芬贴膏剂可以通过下列步骤制备：