[发明专利]一种五水头孢唑啉钠前体脂质体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种五水头孢唑啉钠前体脂质体及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

五水头孢唑啉钠，其化学名称为：(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐五水化合物，分子式为：C₁₄H₁₄N₈NaO₄S₃·5H₂O，分子量：567.56，结构式为：

五水头孢唑啉钠为第一代头孢菌素，抗菌谱广，其抗菌作用机制是与细菌细胞膜内膜上的靶位蛋白即青霉素结合蛋白(PBPs)结合(主要作用于PBP1、PBP3)，抑制细菌细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织及耳部感染等，也可作为外科手术前的预防用药。

目前上市的五水头孢唑啉钠为无菌粉针剂，稳定性差，对温度和光的不稳定，复溶后出现混浊现象，而且需阴凉处保存。

中国专利CN1424039A公开了一种含有头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物及其制备方法，所述组合物含有20∶1-1∶5重量比的头孢唑啉或其药用盐与β-内酰胺酶抑制剂(他唑巴坦、克拉维酸)。该组合物显示了协调增效作用，比头孢唑啉或其药用盐或者是他唑巴坦或其药用盐单独使用时具有更好的抗菌效果。但该项专利并没有对头孢唑啉钠采取相应的保护措施，不能改变稳定性差的问题，水溶液中会很快水解氧化，丧失药效。

发明内容

本发明人经过长期认真地研究，发现选用一定重量比的两种或多种支持剂的组合以及特定配比的蛋黄磷脂酰丝氨酸和胆固醇，按照本发明的方法，将五水头孢唑啉钠制成前体脂质体，不仅可以解决现有头孢唑啉钠制剂所存在的各种问题，还可以提高生物利用度，使其易于被人体吸收，从而完成了本发明。

本发明的一个目的是提供一种五水头孢唑啉钠前体脂质体制剂，其包括五水头孢唑啉钠、蛋黄磷脂酰丝氨酸、胆固醇和支持剂；或者其有这些组分组成。

在一个实施方案中，本发明的五水头孢唑啉钠前体脂质体包括按重量份计的如下组分：

五水头孢唑啉钠        5-15份

蛋黄磷脂酰丝氨酸      10-50份

胆固醇                1-20份

支持剂                5-40份

在本发明的另一个实施方案中，本发明的五水头孢唑啉钠前体脂质体包括按重量份计的如下组分：

五水头孢唑啉钠      7-13份

蛋黄磷脂酰丝氨酸    15-40份

胆固醇              2-10份

支持剂              10-40份

在本发明的另一个实施方案中，本发明的五水头孢唑啉钠前体脂质体包括按重量份计的如下组分：

五水头孢唑啉钠        10份

蛋黄磷脂酰丝氨酸      30份

胆固醇                6份

支持剂                25份

在本发明中，所述支持剂为选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化钠、甘氨酸、水解明胶中的两种或多种，优选重量比为2∶1的山梨醇和右旋糖酐的组合、重量比为1∶1的甘露醇和乳糖的组合、重量比为1∶4的葡萄糖和海藻糖的组合，最优选重量比为2∶1的山梨醇和右旋糖酐的组合。本发明令人意外地发现，用一定重量比的支持剂组合物，相比单一的支持剂，骨架性更好，干燥过程中，粉末粒度更好，更容易分装，分装后的脂质体制剂复溶更快。

本发明的另一个目的是提供一种五水头孢唑啉钠前体脂质体的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将蛋黄磷脂酰丝氨酸、胆固醇溶于有机溶剂中，除去有机溶剂后制得磷脂膜；

(2)向制得的磷脂膜中加入缓冲盐溶液，使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得空白脂质体混悬液；

(3)将五水头孢唑啉钠溶于水，加入空白脂质体混悬液中，再加入支持剂，制得五水头孢唑啉钠脂质体溶液；

(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，制得五水头孢唑啉钠前体脂质体。