[发明专利]含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂

说明书

技术领域

本发明涉及具有促黄体生成素释放激素受体拮抗活性的，具有抑制垂体分泌促性腺激素作用、抑制性腺分泌甾类激素作用的十肽衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗前列腺癌、子宫内膜癌、与生殖有关的性激素依赖相关疾病、避孕等中的用途。

背景技术

促黄体生成素释放激素(下文可简称为LHRH)是由下丘脑分泌的肽激素之一，它的主要作用是促进垂体合成并释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素相关过程。LHRH由十个氨基酸残基组成，C-端含有酰胺结构。LHRH的一级结构如下：

p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂

LHRH拮抗剂通过阻断LHRH作用进而抑制LH的释放，因此可以用于性激素相关疾病如前列腺癌等症的治疗。与激动剂相比，LHRH拮抗剂具有显效速度快、无上冲现象、停药后恢复快、对血清雄激素水平可控性强等优点。可以预料，LHRH拮抗剂治疗前列腺癌的疗效优于激动剂，更易被患者所接受，比激动剂具有更大的应用前景。

目前所开发的LHRH拮抗剂虽然已有很多，但作为一种肽类药物，大多数仍然存在生物利用度低，体内半衰期短，组胺释放量高等不足之处，限制了LHRH拮抗剂在临床上的应用。另外，与其它肽类药物相似，LHRH拮抗剂药物也很难通过口服吸收。目前上市的LHRH拮抗剂药物都是非口服途径给药。

因此，仍然希望能够提供具有新颖结构的有效的LHRH拮抗剂。

发明内容

本发明的目的是提供具有新颖结构的有效的LHRH拮抗剂。本发明人经研究现已发现一种十肽衍生物，其为以下式(I)化合物：

R-Xaa³-Ser-Xaa⁵-Xaa⁶-Xaa⁷-Xaa⁸-Pro-D-Ala-B

式(I)

或其立体异构体或其无生理毒性的盐，不仅具有良好的LHRH拮抗活性、较长的体内作用时间以及较低的组胺释放副作用，部分化合物甚至还具有口服活性。因此式(I)十肽衍生物或其立体异构体可作为药物用于前列腺癌、子宫内膜癌、避孕以及其它性激素依赖相关疾病治疗的用途。为此，本发明的另一目的是提供所述式(I)化合物的用途，以及所述式(I)化合物的制备方法。

为此，本发明第一方面提供式(I)化合物：

R-Xaa³-Ser-Xaa⁵-Xaa⁶-Xaa⁷-Xaa⁸-Pro-D-Ala-B

式(I)

或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，

其中，

Z选自H、R₁R₂N-(CR₃R₄)_t-C(O)-、R₁C(O)-、R₂O-NR₁-C(O)-、