[发明专利]曲前列环素治疗和预防缺血性损害的用途

说明书

本申请是基于申请日为2004年12月16日、申请号为200480041780.9、发明名称为“曲前列环素治疗和预防缺血性损害的用途”的申请所提交的分案申请。 

技术领域

本发明涉及曲前列环素(Treprostinil)或它的衍生物，或其药学上可接受的盐治疗和/或预防由硬皮病、伯格氏病、雷诺氏病、雷诺氏现象或其它状况所引起的缺血性损害(ischemic lesions)，例如指(趾)(手指和脚趾)的溃烂和坏死性损害。本发明还涉及用于这一目的的试剂盒。 

背景技术

曲前列环素，亦称UT-15，是在美国专利No.4,306,075的实施例33中公开的已知化合物。曲前列环素是依前列醇，即一种前列腺素F1的合成类似物。该专利的各种化合物所具有的活性包括抑制平滑肌细胞增殖、抑制血小板凝聚、抑制细胞因子分泌、减少胃液分泌、血管舒张(vasodialation)和支气管扩张。 

美国专利No.5,153,222公开了曲前列环素和相关化合物治疗肺动脉高血压的应用。美国专利No.6,054,486公开了曲前列环素和相关化合物治疗外周性血管疾病(如外周动脉阻塞性疾病和间歇性跛行)的应用。Patterson等人在Amer.J.of Cardiology，75：26A-33A(1995)中表明曲前列环素在III级或IV级心力衰竭患者中的血管舒张作用。 

Clapp等人在Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.，26(2)：194-201(2002)中表明曲前列环素能抑制人肺动脉平滑肌细胞的增殖。Raychaudhuri等人在J.Biol.Chem.，277(36)：33344-8(2002)中公开了曲前列环素通过人肺泡巨噬细胞抑制炎性细胞因子(肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6和粒细胞巨噬细胞菌落-刺激因子)的分泌和基因表达。 

患有例如硬皮病(包括系统性硬化)的疾病或状况的患者除一些别的状况外尤其经受着供给皮肤的血管异常。结果，这些患者遭受溃烂，乃至在他们皮肤的某些部分出现坏死区域(组织死亡)。与疾病例如硬皮病有关的缺血性损害易于发生在手和手指，常常在指节，但也能发生在其它骨的突出部位，例如肘、膝、髋、踝和趾。 

迄今为止，治疗缺血性损害的护理标准包括给予局部水胶体(hydrocolloid)敷料、局部抗生素软膏、用于疼痛的镇痛药，缺血性伤口的清创术和伤口护理。虽然某些类型的敷料有时能有助于辅助所述损害的愈合，但是这些治疗常常是不成功的。 

其他研究者提出伊落前列素(一种稳定的前列环素类似物)可以愈合下肢的缺血性溃烂，可见于患伯格氏病的患者。Fiessinger和Schafer，Lancet，335(8689)：555-7(1990)；Norgren等人，Eur.J.Vasc.Surg.(5)：463-7(1990)；Benthin，Ugeskr Laeger，157(36)：4946-7(1995)。其他人提出用伊落前列素治疗的患者可在雷诺氏病发作的频率和严重程度上表现出改善。Kyle等人，J Rheumatol.，(9)：1403-6(1992)；McHugh等人，Ann Rheum Dis.，47(1)：43-7(1988)。 

Mohler等人在Vascular Medicine，5：231-237(2000)中已经证实，在患严重的间歇性跛行的患者中，曲前列环素引起下肢大血管(例如，股总动脉、股浅动脉、腘动脉和胫骨前动脉)中的血流量增加。这些研究者还发现曲前列环素在某些外周动脉疾病患者的踝关节中刺激出可检测的血流量，而在没有治疗的情况下则表现出最小的或没有可检测的血流量。同样地，研究者发现经曲前列环素治疗的一些患者在下肢表现出改善的脉量记录。 

缺血性损害，特别是指(趾)的缺血性损害，例如由系统性硬化(schlerosis)引起的损害是非常痛苦并使人虚弱，并且愈合很慢。因此，必需存在能够用于预防和治疗此类损害的确定可行的方法以及试剂盒。本发明满足这一需要并且同时提供相关的优点。 

发明内容