[发明专利]高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种制药学中高纯度原料药的制备工艺，尤其是原料药的规模化、连续化、 自动化的制备工艺。

背景技术

灯盏花素系从菊科植物短葶飞蓬灯盏花又名灯盏细辛全草中分离出来的黄酮类有效成 份，其中主要成份为灯盏花乙素，又名野黄芩苷，化学名：4′5、6-三羟基黄酮-7-0-葡萄糖 醛酸苷，分子式：C₂₁H₁₈O₁₂，分子量：462.37。灯盏花乙素属黄酮苷类，不溶于水，由于含 有羧基，可与碱或碱性盐生成盐，而易溶于水，弃除水不溶物。人们利用这一性质，从1984 年开始就有多家药厂相继制成水针剂上市，由于各家的工艺各异所致，灯盏花素原料HPLC 分析，乙素含量在75％～90％之间，由此衍生的各种制剂在临床已广泛用于治疗心脑血管疾病， 疗效显著，但临床上也发生了不少不良反应，如冷热反应、皮肤瘙痒、皮疹等过敏现象，这 些现象的发生主要是由于原料药在生产过程中未除尽其中一些致敏杂质所致，这一问题自从 灯盏花素产品问世30多年来一直未能解决，直到2004年后才逐步得以解决。

本申请人先后六次申请“高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺”，其专利号申请分别为 200410062573.3、200410040182.1、200410040352.6、200410079583.8、2004100479642.1和 200510010723.0，其方法均能制备纯度高于99％的灯盏花乙素，随着2009年7月1日高纯度 灯盏花乙素注射剂2005版增补版标准的执行；随着生产规模的逐步扩大，国家强制要求执行 “清洁”生产；随着中药现代化进程的加快，连续化、自动化要求的提高；我们发现以上专 利仍有缺陷，为了满足灯盏花乙素原料药不断提高的质量要求和技术要求，实现灯盏乙素原 料药规模化、连续化、自动化的制备是现有技术中亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的旨在克服现有技术的缺点，提供一种能够规模化、连续化、自动化的高纯 度灯盏花乙素原料药的制备工艺。

本发明所述的高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺由以下步骤组成：

一、在灯盏花素粗品中加入粗品重量2-15倍的水，搅拌，再加入粗品重量35～55％的精 氨酸、赖氨酸或羟赖氨酸，所述的精氨酸、赖氨酸或羟赖氨酸配制成重量百分比为10-30％的 水溶液，加热，温度为45℃至煮沸，制成稳定的水溶液，过滤，除弃滤渣；

二、滤液趁热加入灯盏花素粗品重量0.1-2.0倍的酸性磷酸盐，酸性磷酸盐配制成重量百 分比为10-30％的水溶液；再加入所述合并液体积2-3倍的有机溶剂，使灯盏花乙素结晶；所 述的有机溶剂为能够与水以任意比例相溶的有机溶剂；

三、在结晶物中加入以灯盏花素粗品重量计10倍以上的水，煮沸弃除残留有机溶剂后， 待溶液冷却至60℃以下后，再加入灯盏花素粗品重量0.2-1.0倍的转化剂有机酸，使灯盏花乙 素盐还原成灯盏花乙素，沉淀物过滤、烘干后即得高纯度灯盏花乙素原料。

若所用原料色素过多，灯盏花乙素含量低于85％，仍采用步骤一的方法，所得滤液上型 号为D101或AB-8的大孔树脂柱层析，弃除色素和高分子物质，由于柱层析过程灯盏花素溶 液体积增大，为了节约有机溶剂，可采用蒸馏浓缩的方法将体积浓缩到原滤液的体积后，再 进行步骤二和步骤三。上大孔树脂的工艺方法可以采用现有技术。若所用原料较为特殊，一 次达不到目的，可以重复步骤二，使其达到要求。

上述加入的酸性磷酸盐为磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵、焦磷酸二氢二钠中的 一种或几种，其作用是作为静电效应调节剂。

上述的能与水以任意比例相溶的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃 中的一种或几种。

上述的有机酸为冰醋酸、丙酸、醋酸酐中的一种或几种。