[发明专利]马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法

说明书

本申请是2008年4月24日提交的CN200810093966.9马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法的分案申请。

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及(E)-1-{4-[(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐即马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法。

2、背景技术

马来酸桂哌齐特为已知化合物，化学名为：(E)-1-{4-[(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐，结构式如下：

马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca²⁺跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量；增强腺苷和环磷酸腺苷的作用；提高红细胞的柔韧性和变形通过毛细管能力，改善微循环；降低血液粘稠度，对缺血的器官有保护作用，临床上主要用于治疗心脑血管疾病。

目前，已有对马来酸桂哌齐特进行合成研究的文献。例如US3634411公开了一种马来酸桂哌齐特的制备方法；血管扩张药桂哌齐特的合成研究(中国新药杂志，2003/08)，报道了一种马来酸桂哌齐特的合成方法；CN200410009826提供了一种马来酸桂哌齐特的新合成方法；CN200610103455提供了一种改进的马来酸桂哌齐特的制备方法。

目前，尚没有关于马来酸桂哌齐特晶型的研究报道。晶型是化合物的重要性质，对药品的稳定性和产品质量的均一性、生物利用度、制剂等均有影响。因此，我们对马来酸桂哌齐特的晶型进行了系统的研究。

3、发明内容

对晶型而言，结晶从溶剂中析出阶段，以及结晶后的许多阶段都会使晶型发生变化，因此至今尚无预测化合物能形成多少种晶型的准确方法。

本发明人对(E)-1-{4-[(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐即马来酸桂哌齐特的晶型进行了大量系统的实验研究，得到了马来酸桂哌齐特B晶型和A晶型。

本发明还提供了马来酸桂哌齐特B晶型、A晶型的制备方法。同一化合物的结晶条件不同，尤其是结晶溶剂不同，所得结晶形式也可能不同。本发明人对马来酸桂哌齐特结晶溶剂进行了筛选，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈或中的溶解度较高，为马来酸桂哌齐特的良溶剂，符合作为结晶溶剂的特质，可单用或混合作为马来酸桂哌齐特结晶的溶剂；丙酮、乙酸乙酯、乙醚中的溶解度较低，为马来酸桂哌齐特的不良溶剂，不符合作为马来酸桂哌齐特结晶溶剂的特质，单用或者任意比例的混合液作为马来酸桂哌齐特结晶溶剂，所用的溶剂量太大，不易实施，无法工业化生产，不适合作为马来酸桂哌齐特结晶溶剂，但是马来酸桂哌齐特的不良溶剂可以与良溶剂联用作为马来酸桂哌齐特结晶溶剂。

本发明马来酸桂哌齐特B晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.0±0.2、16.1±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2有特征峰。

进一步限定，本发明马来酸桂哌齐特B晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.0±0.2、16.1±0.2、19.8±0.2、21.7±0.2、25.9±0.2、27.4±0.2有特征峰。

本发明马来酸桂哌齐特B晶型的X-射线粉末衍射图谱见图2。

本发明马来酸桂哌齐特B晶型的制备方法，包括下列方法，但不限于下述方法：

方法一：避光条件下，马来酸桂哌齐特加入无水极性溶剂中，加热回流，冷却，放置，过滤收集晶体，干燥，得马来酸桂哌齐特B晶型。

方法二：避光条件下，马来酸桂哌齐特加入无水低极性溶剂中，加热回流，然后慢慢滴加无水极性溶剂至固体刚好溶解后再回流，冷却，放置，过滤收集晶体，干燥，得马来酸桂哌齐特B晶型。

上述无水极性溶剂包括无水醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇)，无水乙腈等。

上述无水低极性溶剂包括无水酯类(如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯)，无水酮类(如丙酮、2-丁酮)，无水芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯)等。

本发明马来酸桂哌齐特A晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.6±0.2、19.7±0.2、22.9±0.2有特征峰。

进一步限定，本发明马来酸桂哌齐特A晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.6±0.2、17.4±0.2、19.7±0.2、22.9±0.2、23.8±0.2、24.6±0.2有特征峰。