[发明专利]奥洛他定原位凝胶的制备与应用

说明书

技术领域

本发明涉及奥洛他定种眼用或鼻腔用药物的新剂型，其在非生理状态在为溶液，生理状态相转变为凝胶的制备与应用，确切地说它是奥洛他定温度及pH敏感凝胶的制备方法及临床适应症。该制剂大大延长了药物在眼部(或鼻腔)滞留时间，提高了生物利用度，改善了疗效，有着理想的应用前景。 

背景技术

奥洛他定是肥大细胞稳定剂及相对选择性组胺H1-受体拮抗剂。活体和体外实验中均能抑制I型速发型过敏反应。奥洛他定对α-肾上腺素能受体，多巴胺受体，毒蕈碱I型和II型受体及5-羟色胺受体没有作用。目前，市面上销售的奥洛他定制剂主要是滴眼剂、奥洛他定鼻喷雾剂。其中，滴眼剂使用以后由于眼睑眨动和泪液的稀释作用，滴眼剂通过鼻泪管迅速排除，其生物利用度往往不足1％，需要增加给药次数来维持药效。眼用或鼻腔用凝胶剂常以亲水性高分子材料为载体，有较好的生物相容性，为半固体制剂，可延长药物的作用时间，减少给药次数，但是给药剂量不易控制。 

眼用(或鼻腔)用原位凝胶有如下特点：①具有独特的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性；②独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，延长了药物的释放时间，保持药物在结膜囊内的有效浓度；③降低某些药物的刺激性；④克服滴眼剂生物利用度低的缺点及眼用或鼻腔用凝胶剂剂量不易控制的缺点。 

高分子材料泊洛沙姆是聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型嵌段共聚物。在溶液中生成以疏水性PPO嵌段为内核，包裹着亲水性PEO外壳的球状胶束，其胶凝机理被认为是随着温度升高胶束间相互缠结和堆砌的结果。浓度越高，聚合物所占溶液的体积分数就越大，胶束数量及相互间接触和缠结的几率均增大，因而相转变温度呈现浓度依赖性，且低于某一浓度则不再形成凝胶。因此，为了保证被泪液稀释后仍能在结膜囊内形成胶凝，眼部用药通常给以浓度为25％的P407溶液。但是25％的P407溶液的胶凝温度为15℃左右，需冷藏保存，但是低温对敏感的眼部组织产生刺激，引起流泪和眨眼反射导致生物利用度降低，所以，合并使用P188，调节相转变温度。 

卡波姆属丙烯酸类聚合物，它含大量羧基(约为56％～68％)，当pH值小于4时，羧基几乎不解离，聚合物在水中分散并溶胀，但不溶解，表现出很低的黏性。无机碱或有机碱可使羧基解离，负电荷间的排斥作用导致分子链膨胀、伸展，低浓度的卡波 姆形成澄明溶液，在浓度较大时，分子链相互缠结而形成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。pH值为6～12时，卡波姆形成的凝胶黏度最大。但由于形成稳定的凝胶所需酸性卡波姆的浓度较大，不易被中和且有刺激性，所以不适于单独用作原位凝胶的基质，对眼睛有刺激性。所以，合并使用HPMC，减少卡波姆的用量。 

发明内容

本发明的目的是提供具有适应相转变温度和pH值的眼用或鼻腔用原位凝胶， 

本发明的目的是通过如下方案实现的：①温度敏感型：将药物或载有药物的微粒或环糊精包合物溶于少量无菌缓冲液或纯水中，再称取适量泊洛沙姆(Poloxamer 407)(简称F127)和泊洛沙姆188(简称F68)在冰浴和搅拌条件下加入到上述溶液中，低温冷藏保存至澄清均一溶液，加入适量防腐剂，调节pH和渗透压。②pH敏感型：将药物或载有药物的微粒或环糊精包合物溶于少量无菌缓冲液或纯水中，再称取适量的卡波姆980和HPMC在冰浴和搅拌条件下加入到上述溶液中，低温冷藏保存至澄清均一溶液，加入适量防腐剂。 

(一)奥洛他定温度敏感凝胶的研究 

1泊洛沙姆对胶凝温度的影响 

1.1泊洛沙姆溶液的配制 

采用冷溶法制备凝胶溶液。精密量取所需的蒸馏水，置于冰水浴中，边搅拌边缓缓加入准确称量的泊洛沙姆，使泊洛沙姆颗粒均被水润湿，然后在4℃的冰箱中保存24小时以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液。 

1.2相变温度的测定方法 

将适量泊洛沙姆溶液放入西林瓶中，将其放入冰浴中。瓶的橡胶塞中间打孔并插入精度为0.1℃的精密温度计，温度计的水银球完全没入泊洛沙姆溶液中。用磁力搅拌子搅拌泊洛沙姆溶液，使溶液内部温度均匀，同时缓慢升高水浴温度，升温速度约为1℃/2min。同时，将抗生素瓶不断倾斜60°，以溶液不发生流动时的温度为相变温度。 

1.3泊洛沙姆407的浓度与相变温度的关系 

将泊洛沙姆依据“1.1”法制成15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％的泊洛沙姆水溶液，依“1.2”法测定其相变温度。