[发明专利]干扰素拮抗剂和Flt3L拮抗剂的用途

说明书

本申请是申请日为2002年1月8日的中国专利申请02803556.9“干扰素拮抗剂和Flt3L拮抗剂的用途”的分案申请。

相关专利申请的交叉参考

本发明要求2001年1月9日提交的美国临时专利申请60/260,541的优先权，在此处引用其所有内容作为参考。

技术领域

本发明涉及自身免疫疾病治疗和与自身免疫疾病相关的诊断测定。

背景技术

自身免疫疾病是破坏性的和致残的疾病，并且当患者的自身免疫系统通过攻击患者自己的身体或组织而对抗自身时发生。自身免疫疾病的一个示例为系统性红斑狼疮(SLE)，其特征为涉及多器官及包括存在自身反应性T细胞和B细胞在内的免疫异常。抗核小体的自身抗体表现为SLE的标志性特性，这表明对濒死(凋亡)细胞的不适当处理可能代表了在SLE发展过程中的关键致病事件。SLE是由免疫系统的体液和细胞免疫的调节障碍引起的，表明最初的改变可能是在参与并控制免疫效应物的细胞，即树突细胞(DC)的细胞水平上。

树突细胞(DC)是特化的、可引发T细胞介导的免疫应答的抗原呈递细胞(Steinman，R.M.(1991)Ann.Rev.Immunology，Vol.9，pp.271-296和Banchereau et al.(2000)Ann.Rev.Inimunol.18：767)。DC诱导并支持免疫应答，并且已经证明其可捕获濒死细胞并将它们的抗原呈递给CD4+T细胞，而CD4+T细胞随后激活包括B细胞在内的其他免疫效应物。骨髓中的DC祖细胞产生了循环中的祖细胞，它们到达各组织，在其中作为具有高吞噬能力的未成熟细胞而停留。当组织受到损伤时，DC捕获抗原(Ag)并随后迁移到淋巴器官，它们在此选择稀有的Ag-特异性T细胞从而引发免疫应答。DC细胞将抗原呈递给CD4+T细胞，其随后调节包括如CD4+T细胞和B细胞等抗原特异性的以及如巨噬细胞、嗜酸性细胞和NK细胞等非特异性的免疫效应物。DC也可直接激活B细胞并诱导它们体外分化为浆细胞。

三种DC前体(“DCpre”)亚型在血液中循环：(1)CD14⁺单核细胞，(2)CD11c⁺髓样DCpre以及(3)CD11c^-浆细胞样(淋巴样)DCpre。单核细胞可分化为展示出未成熟DC或巨噬细胞(MΦ)的特征的细胞。当利用CD40L和/或LPS处理或当利用包括TNF、IL1和IL-6在内的细胞因子联合培养时，未成熟DC成为成熟DC。CD11c⁺髓样DCpre产生了间质DC(intDC)、朗氏细胞(LC)或依赖于局部细胞因子环境的MΦ。

CD11c^-IL-3Rα⁺淋巴样DC前体是干扰素-α(IFN-α)的主要来源。在狼疮血清中常常发现高水平的IFN-α(Kim et al.，Clin.Exp.Immunol.70：562-269，1987)。此外，IFN-α治疗常常诱导出现自身抗体并最终发展成为包括SLE在内的自身免疫疾病(Ronnblum et al.，J.Intern.Med.227：207-210，1990)。已经报道了在SLE患者中存在抗IFN-α抗体(Suit et al.，Clin.Exp.Rheumatol.1：133-135)。

已经有报道浆细胞样(plasmacytoid)DC可产生能够随后影响髓样DC分化及B细胞生长和激活的IFN-α。Spits等(J Exp Med 192(12)：1775-84，2000)和Blom等(J Exp Med 192(12)：1785-96.2000)报道，人CD11c^-浆细胞样DCs是淋巴来源。Siegal等(Science 284：1835，1999)报道，当暴露于失活的单纯疱疹病毒时，淋巴样DC(浆细胞样DC)产生了大量的IFN-α。Cella等(Nature Medicine 5(8)：868-70，1999)报道，淋巴样DC(浆细胞样DC)反应于产生了大量的IFN-α及CD40连接。