[发明专利]在合成吗啡喃中制备3,4-二氢异喹啉的改进的方法

说明书

此案是申请日为2007年12月10日、中国申请号为200780045837.6(国际申请号为PCT/US2007/025263)、发明名称为“由酸和胺制备3，4-二氢异喹啉”的发明申请的分案申请。

技术领域

本发明一般涉及用于制备吗啡喃(morphinans)的中间体的合成方法。更具体地，本发明涉及二氢异喹啉和它们的类似物的合成。

背景技术

二氢异喹啉是许多吗啡喃化合物的重要合成中间体，所述吗啡喃化合物包括丁丙诺啡(burprenorphine)、可待因、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、纳布啡、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、羟考酮和羟吗啡酮。通常，这些化合物是镇痛药，由于它们作为阿片受体激动剂而在医药领域中广泛地用于疼痛缓解。然而，纳美芬、纳洛酮和纳曲酮为阿片受体拮抗剂；且用于逆转由于阿片受体激动剂的麻醉/呼吸抑制作用。

Rice(美国专利号4,521,601)公开了3-甲氧基苯乙基胺与2-羟基-3-甲氧基苯基乙酸在200℃氩气氛下的反应。通常，对于所得酰胺化合物的可实行的大规模生产，200℃太高。例如，大多数大规模反应容器通常不能达到或保持高于140℃的温度；因此，为了吗啡喃的大规模生产，需要特殊反应器或反应器加热装置。

该Bischler-Napieralski环化通常将适当取代的酰胺转化为3，4-二氢异喹啉。通常，当在酸中存在游离酚基时(从而在酰胺中也存在游离酚基)，环化需要更多的POCl₃、更长反应时间和更高反应温度，因为已知POCl₃能与酚羟基直接反应以产生磷酰卤。多磷酸(poly-phosphates)的反应副产物和磷酸基的不完全水解通常导致所需3，4-二氢异喹啉产物产率降低和难以纯化。已经使用多种保护基，特别是醚保护基以减少在该环化步骤中的上述问题。然而，使用这些衍生物需要另外的合成步骤，其使用苛刻的反应试剂和条件以产生游离酚。因此，仍然需要一种合成方法，其需要减少量的三氯氧化磷、减少的反应时间、降低的温度、简化的后处理(work-up)和分离，且不需要其它苛刻的合成步骤以去除酚保护基。

发明内容

本发明多个方面之一为制备相应于式600的3，4-二氢异喹啉的方法，包括用相应于式400的胺处理相应于式300的酸。该制备的3，4-二氢异喹啉不用分离或纯化反应中间体。式300、400和600的化学结构为

其中R₁和R₇独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR₁₁₁；R₂为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR₂₁₁；R₃为氢、烃基、取代的烃基或-OR₃₁₁；R₄为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR₄₁₁；R₅和R₆独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR₅₁₁；R₁₂为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR₁₂₁；R₁₃为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR₅₁₁；R₁₁₁为氢、烃基或取代的烃基；R₂₁₁为氢、烃基、-C(O)R₂₁₂、-C(O)NHR₂₁₃或-SO₂R₂₁₄；R₂₁₂、R₂₁₃和R₂₁₄独立地为烃基或取代的烃基；R₃₁₁为氢、烃基、-C(O)R₃₁₂、-C(O)NHR₃₁₃或-SO₂R₃₁₄；R₃₁₂、R₃₁₃和R₃₁₄独立地为烃基或取代的烃基；R₄₁₁为氢、烃基、-C(O)R₄₁₂、-C(O)NHR₄₁₃或-SO₂R₄₁₄；R₄₁₂、R₄₁₃和R₄₁₄独立地为烃基或取代的烃基；R₅₁₁为氢、烃基或取代的烃基；和R₁₂₁为氢、烃基或取代的烃基。