[发明专利]藜芦醛合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体合成方法，尤其涉及一种以邻苯二酚和N- 甲基苯胺为原料合成藜芦醛的方法。

背景技术

藜芦醛是一种重要的合成香料和医药中间体，它可以用来合成甲基多巴、 藜芦酸等。诺华公司最近上市的新药阿利克仑(Aliskiren)的起始原料异香 兰素就是由藜芦醛去甲基化后再合成。以香兰素为原料合成藜芦醛是一种比 较经典的合成方法，工业化生产大多采用此法。但近年来香兰素价格飞涨， 企业的利润空间越来越薄，从而需要探索藜芦醛合成的新工艺。中国发明专 利申请CN101434523A公开了一种藜芦醛的化学合成配方及工艺。合成过程 中，以二氯乙烷为溶剂，藜芦醚和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)在三氯氧磷 (POCl₃)和三氯化铝(AlCl₃)促进下反应合成藜芦醛。这种方法合成的产 物不仅收率低(约10％)，而且反应需要用有机溶剂为反应介质，从而限制 了反应釜的使用效率。还由于需要大量使用的AlCl₃(如：110公斤藜芦醚需 要192公斤三氯化铝)属于高污染的化工原料，所用的甲酰化试剂N，N-二甲 基甲酰胺(DMF)也会造成过量的试剂无法回收。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种藜芦醛合成方法，将藜芦醚和N-甲基甲酰苯 胺直接缩合制得藜芦醛。邻苯二酚和N-甲基苯胺为原料合成藜芦醛的方法。

本发明的另一个目的是提供一种藜芦醛合成方法，邻苯二酚和N-甲基苯胺 为原料合成藜芦醛的方法。合成所用的原料成本低廉，所用的甲酰化试剂也可 反复回收使用，减少工业废水和对环境的污染。

本发明藜芦醛合成方法，以邻苯二酚和N-甲基苯胺为原料，分别通过甲基 化和甲酰化反应后得到藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺，然后在缩合剂和催化剂的作 用下制得藜芦醛。

邻苯二酚与甲基化试剂在有机溶剂、水或有机溶剂的水溶液中，配合以碱 性条件完成甲基化后，再经过萃取、干燥和/或去溶剂等后续分离过程制得藜芦 醚，反应过程参见式I。

N-甲基苯胺在甲酰化试剂，如，但不仅限于，羧酸、羧酸酯、酸酐和酰 氯等，通过加热回流后制得N-甲基甲酰苯胺，反应过程参见式II。

藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺在缩合剂和催化剂存在下，于20℃-100℃反应 8-24小时后，经萃取制得藜芦醛，同时可以回收N-甲基苯胺，反应过程参见 式III。

本发明邻苯二酚甲基化反应中，所用溶剂如：但不仅限于，丙酮、水或 丙酮的水溶液；使用碱性试剂，如：但不仅限于，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠、碳酸锂或碳酸铯之一种或几种，将溶液pH调至10-14；甲基化试剂如： 但不仅限于，溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯之一种或几种。

甲基化反应中，需要对反应体系体系的温度进行控制，反应温度太低将 导致反应速度过慢，而反应温度过高又会使反应产物杂质增加，并使产率下 降。优选的，当邻苯二酚、甲基化试剂和碱性试剂溶于溶剂后，体系温度需 冷却至-10-0℃。

本发明N-甲基苯胺甲酰化反应在加热回流后，需要加入有机溶剂，如： 但不仅限于，甲苯或苯之一种或几种，进行分水，冷却后蒸馏制得高纯度N- 甲基甲酰苯胺。

本发明藜芦醚和N-甲基甲酰苯胺缩合反应中，缩合剂通常为磷酰、硫酰 或碳酰类化合物之一种或几种，如：但不仅限于，三溴氧磷、二氯亚砜、三 光气和三氯氧磷。催化剂为路易斯酸或吡啶类衍生物之一种或几种，如：但 不仅限于，三氯化铝、三溴化铝、三苯基膦、哌啶和取代或未取代吡啶。取 代吡啶的取代基如：2-甲基、3-甲基、4-甲基、2，3-二甲基、2，4-二甲基、2，5- 二甲基、4-N，N-二甲基和2，6-二甲基等。

本发明萃取为本领域普通技术人员的常规操作，其所用具体方法或步骤 不得限制本发明，可以选用的溶剂如：但不仅限于，二氯甲烷、二氯乙烷、 甲基叔丁基醚和甲苯等。

本发明干燥为本领域普通技术人员的常规操作，其所用具体方法或步骤 不得限制本发明，如：使用无水硫酸钠对萃取后得有机相进行干燥。

本发明去溶剂为本领域普通技术人员的常规操作，其所用具体方法或步 骤不得限制本发明，去溶剂的方法如：旋转蒸发、减压蒸馏或加热挥发等。