[发明专利](Z)-2-苯基-3-(吡咯-2-基)-丙烯腈衍生物及其盐、组合物以及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类丙烯腈衍生的化合物和它们在药理上可以接受的盐、组合物以 及它们的合成方法和用途。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶是一类能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要调节蛋白质的酪 氨酸残基上，使其发生磷酸化而调节这些调节蛋白的功能。根据蛋白酪氨酸激酶的 结构的不同可分为受体型和非受体型。受体型酪氨酸激酶由含有配体结合位点的细 胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的细胞 内结构域组成，它们的配体是生物体内调节细胞生长、发育、分化和死亡的生长因 子；而非受体型蛋白酪氨酸激酶只有具有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的细胞内结 构域组成。

蛋白酪氨酸激酶在调节细胞的发育、生长、分化、死亡等重要生物学过程中起 着十分重要的作用。大量的研究表明，蛋白酪氨酸激酶功能的失调和许多疾病，尤 其是恶性肿瘤的发生发展关系密切。在恶性肿瘤中，蛋白酪氨酸激酶的异常主要表 现在三个方面，一是受体酪氨酸激酶以及它们的配体-生长因子的高表达；二是酪氨 酸激酶的突变或者缺失；三是酪氨酸激酶和一种异常蛋白结合引起它的持续性活化。 这些异常是肿瘤细胞异常增生、异常分化、持续性生长和不产生凋亡的重要原因之 一。因此，以酪氨酸激酶为靶点来开发新一代高效、特异、低毒性的抗肿瘤药是过 去十多年抗肿瘤研发中最为热门的领域，也取得了许多令人鼓舞的成果。

美国专利5521184发现一类嘧啶胺类衍生物对蛋白酪氨酸激酶中的BCR/abl、 PDGFR、和c-kit都有明显的抑制作用，其中的首选化合物伊马替尼(imatinib)已 被成功用于临床治疗慢性粒细胞性白血病和无法用手术切除的胃肠道间质瘤；美国 专利5457105发明了一类喹唑啉类化合物，具有抑制表皮生长因子受体(epidermal  growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶的作用，其中的首选化合物吉非替尼 (gefitinib)已被成功用于治疗非小细胞性肺癌；美国专利5747498发明了另外一 类具有抑制EGFR酪氨酸激酶的喹唑啉类化合物，其中的首选化合物埃罗替尼 (erlotinib)也被成功用于非小细胞性肺癌的治疗。美国专利7235576发明了一类 芳基脲类化合物，对于多种蛋白酪氨酸激酶，包括PDGFR，VEGFR，Kit和Raf等都具 有抑制作用，其中的首选化合物索拉非尼(sorafenib)被成功用于治疗晚期肝癌和 肾癌。美国专利6573293发明了另外一类具有对多种蛋白酪氨酸激酶有抑制作用的小 分子化合物，它们属于吲哚满酮类，其中的首选化合物舒尼替尼(sunitinib)已被 临床用于治疗晚期肾癌和胃肠道间质瘤。

发明内容

本发明首先所要解决的技术问题是提供一类新的酪氨酸激酶抑制剂，它们为具 有如通式(I)的(Z)-2-苯基-3-(吡咯-2-基)-丙烯腈衍生物或其药理上可接受的盐：

其中：

R₁、R₅独立地从下列基团中选择：-H、卤素、烷基、环烷基、芳香基、杂芳香 基、杂脂环基、羟基、烷氧基、-C(O)NR₁₀R₁₁、-NR₁₅R₁₆、-(CO)R₁₇、-(CH₂)_rR₁₈；

R₂从下列基团中选择：-H、卤素、烷基、三卤甲基、羟基、烷氧基、氰基、芳 香基、杂芳香基、-NR₁₅R₁₆、-NR₁₅C(O)R₁₆、-C(O)R₁₆、-S(O)₂NR₁₅R₁₆；