[发明专利]一种拉诺康唑的制备新方法

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种制备拉诺康唑的新方法。

背景技术

本发明的背景技术如下：

近20年来，抗真菌药物的研究进展迅速，新的抗真菌药物层出不穷。国内也在积极进行临床新药的开发和应用。

真菌病可分为浅部和深部两大类，浅部真菌病可外用或内服抗真菌药物，深部则必须全身应用。抗真菌药物经过长期缓慢发展阶段后，到了60年代有了快速的发展，上市药物显著增加，迄今约有80多种抗真菌药物应用于临床。这些药物的抗菌范围、作用机制各有特点。根据其化学结构和生物学来源的不同，大致可分为7种类型，即抗生素类、咪唑和三唑类、烯丙胺类、硫代氨基甲酸类、二甲基吗啉类、吡酮类、嘧啶类等。我国抗真菌药物经鉴定和投产的品种有灰黄霉素、制霉菌素、两性霉素B、克念菌素、曲古霉素、十一烯酸锌、灭癣芬、托萘酯、氯丙炔碘、氟胞嘧啶、克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、环吡酮胺、联苯苄酯。70年代初期发现咪康唑(miconazole)和克霉唑(clotrimazole)都有广谱的抗真菌作用，深部和浅表真菌均有抗菌活性。由于这两个药物的化学结构均带有咪唑基，于是纷起研究类似化合物，成为研究开发最集中的领域。由于这些药物对浅表和深部真菌均有很好的活性，而且毒性低，可口服，耐受性良好等，被认为是抗真菌治疗发展史上的一个里程碑。先后上市的有硫康唑(sulconazole)、酮康唑(ketoconazole)、拉诺康唑(lanoconazole)、氟康唑和伊曲康唑等。但是抗药性的产生是当今抗感染药物研究中的严重问题，特别是多重抗药性问题(MDR)，这些药物可以是结构相似的同类药，也可以是结构不同、来源不一的不同类型的药物。对这一问题的研究与解决将是今后抗感染药物发展的重大课题。

拉诺康唑为咪唑类抗真菌药物，作用机制同其他咪唑类药物，主要通过抑制14-甲基羊毛甾醇的脱14-甲基阶段，从而达到抑制真菌细胞麦角固醇合成的目的而具有抗真菌作用。

拉诺康唑体外实验显示对皮肤癣菌、念珠菌及马拉色菌均有明显的抗菌作用Tatsumi等采用微量稀释法对临床分离的74株皮肤癣菌，61株念珠菌进行了体外药敏试验，显示拉诺康唑对念珠菌均有较强的抗菌活性，MIC为0.0197～1.59μg/mL；而对皮肤癣菌则显示出杀菌活性，MIC和MFC均为0.0005～0.0625μg/mL。Uchida等采用琼脂稀释法对3种临床常见马拉色菌进行了体外抗菌试验，结果显示拉诺康唑对不同的马拉色菌均有良好的抗菌作用，MIC约为0.1～1.4mg/L，远远优于特比萘芬和联苯苄唑。Niwano等采用1％拉诺康唑霜剂短程治疗豚鼠的试验性足癣，结果显示拉诺康唑治疗效果良好，其疗效与1％特比萘芬相当。临床随机对比试验采用拉诺康唑对临床上较顽固的角化型足癣进行治疗，结果显示单用1％拉诺康唑治疗，总有效率可达70.0％，治疗后4周和12周真菌清除率分别为5.0％，70.0％；与10％尿素软膏合用时，有效率可进一步提高至95.7％。提示拉诺康唑可用于治疗角化型足癣，与尿素合用效果更佳。此外，动物试验还提示拉诺康唑有促进伤口愈合的作用，但其临床意义尚待进一步观察。目前，拉诺康唑的常用剂型为1％霜剂，主要用于治疗足癣，体癣和皮肤念珠菌病，不良反应较轻，少数患者可出现接触性皮炎

拉诺康唑尚未在中国上市，它的上市将是解决真菌抗药性的有效办法之一。

本发明的目的是提供一条经济、安全、环保的拉诺康唑绿色合成路线，适合于工业化大规模生产。

发明内容

拉诺康唑合成路线为：