[发明专利]1-哌嗪乙酰基吡咯啶的一种制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及1-哌嗪乙酰基吡咯啶的一种制备方法。属于化工，医药技术领域。 

背景技术：

1-哌嗪乙酰基吡咯啶是制备药物马来酸桂哌齐特的中间体，其化学结构式(I)是： 

专利文献1(A.Gandini et al：CA60:9313h)和专利文献2(M.W.Goldberg et al：CA51:7436i)报道的1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制备路线如合成路线1所示： 

合成路线1    1-哌嗪乙酰基吡咯啶的的合成 

该合成方法采用乙醚为溶剂，因为乙醚沸点较低，易燃易爆，操作危险。为了除去远远过量的哌嗪，该路线还需要长时间真空蒸馏，对设备要求高，能耗大。专利文献3(高建华：CN1631877A)对该合成路线进行了若干优化，如采用二氯甲烷、石油醚等相对安全系数高的溶剂，采用水蒸气蒸馏的方法除去残留哌嗪，但是该方法并没有解决哌嗪远远过量而导致的产品难以提纯、设备要求高、能耗大、成本高等问题，而且残余的哌嗪对后续反应影响很大，会明显降低桂哌齐特的质量，增加后处理难度。专利文献4(王雪松：CN1876646A)和专利文献5(李建其等：CN101260092A)也沿用了此制备路线。

发明内容：

本发明提供了一种安全、低成本、产品质量好的1-哌嗪乙酰基吡咯啶制备路线。 

本发明提供的新的1-哌嗪乙酰基吡咯啶的制备方法如下所述： 

1、1-甲酰基哌嗪的合成 

反应式： 

无水哌嗪和无水甲酸在高温下脱水缩合，静置，过滤除去固体，滤液浓缩后得1-甲酰基哌嗪。 

2、1-氯乙酰基吡咯啶的合成 

反应式： 

以三氯甲烷做溶剂，碳酸氢钠为吸酸剂，将氯乙酰氯和四氢吡咯反应。 

回收三氯甲烷后，趁热向残余液中加入石油醚，搅拌析晶。过滤，滤饼烘干得1-氯乙酰基吡咯啶。 

3、1-(4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的合成 

反应式： 

加热下，将1-氯乙酰基吡咯啶溶液滴入至1-甲酰基哌嗪的溶液中。 

1-氯乙酰基吡咯啶、1-甲酰基哌嗪的摩尔比是1∶1-1∶3；所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中任一种或其中两种溶剂的任意组合；反应的温度是0℃至该反应体系的回流温度。 

4、1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成 

反应式： 

将碱或碱液加入至含1-(4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的溶液中，加热水解，减压浓缩除去溶剂，过滤后得1-哌嗪乙酰基吡咯啶。 

所述碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠等的任一种，碱可直接加入或以水溶液、醇溶液的形式加入，其用量与1-(4-甲酰基哌嗪)乙酰基吡咯啶的摩尔比是1∶1-1∶10。 

用本发明的方法合成1-哌嗪乙酰基吡咯啶具有安全、可操作性强等优点，后处理方便，成本低、产品质量好。 

具体实施方式：

实施例1：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成 

1)1-甲酰基哌嗪的合成 

将无水哌嗪129g加热熔融，加入带水剂甲苯，滴加无水甲酸57ml，蒸馏分水2h。冷却，静置析出固体。滤除固体，滤液减压浓缩得棕色液体150g，摩尔收率87.6％。 

2)1-氯乙酰基吡咯啶的合成 

于200ml三氯甲烷溶液中加入35.6g四氢吡咯、63g碳酸氢钠，降温至0℃，滴加氯乙酰氯62.5g溶于三氯甲烷100ml的溶液，加完后升至25℃反应2h，滤除固体。滤液减压浓缩得油状液，加150ml石油醚冷却析晶得白色固体62.7g，摩尔收率85％，m.p.43-46℃。 

3)1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成 

将1-甲酰基哌嗪43g溶于无水乙醇150ml中，升温至30℃，滴加1-氯乙酰基吡咯啶55g溶于无水乙醇300ml的溶液，加完后回流反应2h。所得溶液中加入氢氧化钠30g溶于水150ml的溶液，升温至30-40℃，水解8h。所得料液减压浓缩回收乙醇，过滤所得的固液混合物，滤液冷却析晶。过滤烘干得淡黄色固体57g，摩尔收率77％，m.p.70-75℃。 

实施例2：1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成 

1)1-甲酰基哌嗪的合成 

按照实施例1的方法制备1-甲酰基哌嗪。 

2)1-氯乙酰基吡咯啶的合成