[发明专利]治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物，特别是含有罗格列酮或吡格列酮或它们药学上可接受的盐与(3aS，5s，6aR)-5-(2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧乙氨基)-N，N，5-三甲基-六氢环戊[C]吡咯-2(1H)-氨甲酰或其药学上可接受的盐的固定剂量组合的药物组合物，制备所述药物组合物的方法和所述药物组合物治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的用途。

背景技术

人2型糖尿病是由涉及胰岛素抵抗和消弱胰岛素分泌的双重内分泌缺陷的复杂病理生理学导致的慢性和渐进性疾病。人2型糖尿病的治疗一般从饮食和锻炼开始，随后进行口服抗糖尿病药物单一疗法。对于许多患者，这一方案并不能在长期治疗期间充分控制血糖，这就导致在诊断之后的数年内需要进行联合疗法。然而两种或者更多种口服抗糖尿病药物的共-处方对于使用的许多患者而言会导致复杂和困难的治疗方案。将两种或者更多种抗糖尿病试剂合并成单个制剂提供了不会增加患者每日治疗制度复杂性的递送联合疗法的可能方式。

二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂表示一类开发用于治疗或者改进患有2型糖尿病患者中的血糖生成控制的新试剂。在当前临床试验中用于治疗人2型糖尿病的药物有MK-0431、维达列汀(LAF-237)、saxagliptin(BMS-47718)、P93/01(Prosidon)、SYR322(Takeda)、GSK823093、Roche0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)和PHX-1149(Phenomix)。比如，已经发现，将维达列汀口服给药至人类2型糖尿病患者可以降低与显著降低的HbAIC水平相关的空腹葡糖和饭后葡糖偏差。关于应用DDP-IV治疗2型糖尿病的综述可以参见以下公开物：(1)H.-U.Demuth等人，“Type 2diabetes-Theraphy with dipeptidylpeptidase IV inhibitors”，Biochim.Biophvs.Acta.1751：33-44(2005)和(2)K.Augustyns等人，“Inhibitors of proline-specific dipeptidylpeptidases：DPP4 inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2diabetes”，Expert Opin.Ther.Patants，15：1387-1407(2005)。

目前一些DPP-IV抑制剂已被公开(US5462928、US5543396、WO9515309、WO2003004498、WO2003082817、WO2004032836、WO2004085661)，其中Novartis公司生成的DPP-IV抑制剂HAF-237显示了良好的DPP-IV抑制活性及选择性，并已于2007年上市。

为了将PPAR抗糖尿病剂，特别是格列酮施用于成年糖尿病患者(体重：50kg)，例如，每日剂量通常为0.01到1000mg，优选0.1到500mg。该剂量每天施用一次到几次。特别地，当盐酸吡格列酮用作胰岛素致敏剂时，每天盐酸吡格列酮的剂量通常是7.5到60mg，优选15到45mg。当罗格列酮(或者马来酸盐)用作胰岛素致敏剂时，每天罗格列酮的剂量通常是1到12mg，优选2到12mg。

格列酮优选为吡格列酮、盐酸吡格列酮或者罗格列酮(或者其马来酸盐)，特别优选盐酸吡格列酮。

本领域中已经提出抗糖尿病药和噻唑烷二酮衍生物的组合的药物剂型。例如，EP00749751教导了包含胰岛素敏感性增强剂(其是噻唑烷二酮化合物)与其他抗糖尿病剂组合的药物组合物。更特别地，EP00749751教导优选的胰岛素敏感性增强剂是吡格列酮，其可以与其他抗糖尿病剂如罗格列酮、苯乙双胍或者丁双胍组合，并且这些药物可以结合(混合和/或包衣)常规赋形剂以提供味道掩蔽或者持续释放。抗糖尿病药和噻唑烷二酮衍生物的组合的另一实例是美国专利号6,011,049，该专利教导了缓释形式，如渗透泵或者皮肤贴剂形式的含有吡格列酮或者曲格列酮和罗格列酮或吡格列酮的单一药物组合物。抗糖尿病药和噻唑烷二酮衍生物的其他组合可以见美国专利号6,524,621；6,475,521；6,451,342和6,153,632和PCT专利申请WO01/3594，将它们引入本文作为参考。

发明内容