[发明专利]低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法

说明书

发明详述

发明领域

本发明涉及具有低吸湿性的阿立哌唑(aripiprazole)的改进形 式和这种改进形式的制备方法。

发明背景

阿立哌唑，7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4- 二氢喹诺酮或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4- 二氢-2(1H)-喹诺酮，是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病 药(U.S.4,734,416和U.S.5,006,528)。精神分裂症是一种以错觉、 幻觉和完全脱离他人的常见类型精神病。精神分裂症的发作一般发 生在16和25岁之间的年龄，并在全世界中影响1/100的个体。它 比阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、胰岛素依赖性糖赖病和肌肉萎 缩症更为盛行。早期诊断和治疗可以导致恢复和结果的显著改善。 而且，早期治疗介入可以避免昂贵的住院治疗。

根据日本未审查的专利申请191256/1990的实施例1，例如通过 以下方法制备低吸湿性形式的阿立哌唑结晶：使7-(4-溴丁氧 基)-3，4-二氢喹诺酮与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(piperadine)反应， 并用乙醇重结晶所得的粗低吸湿性形式的阿立哌唑。而且，根据第 四届日本-韩国分离技术研讨会论文集(1996年10月6-8日)，通过 在80℃下加热阿立哌唑水合物而制备低吸湿性形式的阿立哌唑结 晶。但是，由上述方法得到的低吸湿性形式的阿立哌唑结晶的缺点 是其显著的吸湿性。

这些结晶的吸湿性使它们难以加工，因为必须采取昂贵和繁重的 措施确保它们在加工和配制过程中不与湿气接触。如果与湿气接触， 则无水形式吸收水转化成含水形式。这带来许多缺点。第一，含水 形式的阿立哌唑的缺点是比无水形式的阿立哌唑的生物利用度小和 溶解度低。第二，每批含水与无水阿立哌唑药品数量的变化不能满 足药品管理机构设定的规范。第三，研磨可能导致药物物质，常规 的低吸湿性形式的阿立哌唑粘附到制造设备上，从而导致加工延迟、 操作者受累增加、成本增大、维护增加和产率降低。第四，除了由 于在这些吸湿性的结晶加工期间湿气引入导致的问题之外，在储藏 和操作期间湿气吸收的可能性将不利地影响阿立哌唑药物的溶解 度。因此，产品的贮藏期限显著缩短和/或包装成本显著增加。非常 期望发现一种具有低吸湿性的阿立哌唑形式，从而有利于药物加工 和生产具有改进的贮藏期限、适宜的溶解度和适宜的生物利用度的 阿立哌唑药品所需的配制操作。

而且，第四届日本-韩国分离技术研讨会论文集(1996年10月6-8 日)指出，低吸湿性形式的阿立哌唑结晶作为I型结晶和II型结晶 存在；低吸湿性形式的阿立哌唑的I型结晶可以通过使用阿立哌唑 的乙醇溶液结晶或通过在80℃下加热阿立哌唑水合物而制备；而低 吸湿性形式的阿立哌唑的II型结晶可以通过在130-140℃下将低吸 湿性形式的阿立哌唑加热15小时制备。

通过上述方法，不能容易地以具有良好的可重复性的工业规模制 备高纯度的低吸湿性形式的阿立哌唑II型结晶。

发明概述

因此，本发明提供一种具有低吸湿性并更易于药物加工和配制的 形式的阿立哌唑。本发明者已发现这种低吸湿性形式的阿立哌唑是 本文定义为低吸湿性形式的B型结晶物质。这种无水结晶物质的一 种具体的制备方法已被发现并构成本发明的另一方面。具体地，作 为本发明的一方面，已发现为了生产具有目标药学性能的低吸湿性 形式的阿立哌唑B型结晶和利用最有效的方法，本文定义的水合物A 必须用作中间产物。还发现必须实行特定的加工顺序以形成水合物 A。已发现水合物A的制备需要研磨本文定义为常规水合物的物质。 然后，可以通过本文所定义的适宜的加热将水合物A转化为低吸湿 性形式的阿立哌唑B型结晶。令人惊奇的是，如果先将常规水合物 加热然后研磨，则形成严重的结块从而使这种加工在工业上不具有 适宜性。

本发明的一个目的是提供新的低吸湿性形式的阿立哌唑结晶。

而且，本发明的另一目的提供即使在包含低吸湿性形式的阿立哌 唑的药物组合物长期保存时，既不容易转化为水合物又基本上不降 低最初溶解度的低吸湿性形式的阿立哌唑结晶。

本发明的另一目的是提供制备方法以具有良好的可重复性的工 业规模获得高纯度的低吸湿性形式的阿立哌唑结晶。