[发明专利]醋酸杆菌及应用其生产对映体纯(R)-有机硅醇的方法

说明书

技术领域

本发明属于生物催化手性化合物不对称合成的技术领域，特别涉及一种醋酸杆菌，还涉及该醋酸杆菌的应用，即催化有机硅酮不对称还原制备(R)-有机硅醇。

背景技术

有机硅化合物是指含有C-Si键的有机化合物。目前，在自然界中尚未发现这类物质的存在。有机硅化合物不但在不对称合成及功能材料中具有重要作用，德国化学家Tacke等就发现许多有机硅化合物具有特定的生物活性。如含硅药物Zifrosilone、Cisobitan和Silabolin比其碳结构类似物具有更高的药理活性、更好的选择性及更小的毒性。合成现有药物的含硅结构类似物(“硅替代”)是药物设计、改造的有效途径。对映体纯手性醇及其衍生物，是许多具有巨大商业价值的重要医药和农药产品的中间体。合成对映体纯手性醇的含硅结构类似物，并以含硅手性醇及其衍生物作手性砌块，可合成大量现有药物的含硅结构类似物，为利用硅替代设计、改造药物及开发新药奠定物质基础。如对映体纯的(S)-4-三甲基硅基-3-丁炔-2-醇是一种重要的药物手性中间体，可用于合成5′-脂氧化酶抑制剂，来治疗风湿性关节炎，哮喘等疾病；对映体纯的(R)-4-三甲基硅基-3-丁炔-2-醇是许多重要的药物手性中间体，如可用于合成喜巴辛(himbacine)结构类似物，来治疗老年痴呆症；也可用来合成一些抗生素。

目前，生产手性硅醇的主要方法有化学法和生物法两种。过去30年里，化学法催化羰基的立体选择性还原的研究取得了重大进展。化学法催化的不对称还原主要分为手性试剂控制的不对称还原和手性催化剂控制的不对称还原。常用的手性试剂有：手性配体修饰的氢化铝锂和手性硼烷试剂。常用的手性催化剂有：硼氢化钠、手性硅烷、手性过渡金属络合物以及Meerwein-Porndorf-Verley还原试剂等。但是化学法存在很多缺陷，如手性催化剂制备复杂，成本高，有时反应的立体选择性与催化剂的量成正比，甚至需要催化剂与反应底物以化学计量的比率进行，反应条件苛刻，许多催化剂有剧毒，造成环境污染。而采用生物法进行潜手性酮的不对称还原反应，一般来说反应活性高，易于控制，比较安全，而且立体选择性高，底物范围广，反应条件温和，同时对环境友好，符合原子经济、绿色化学的发展方向，因此颇受青睐。生物法催化不对称还原制备手性硅醇主要有外消旋醇的动力学拆分法和前体硅酮的不对称还原法。通常，如果不辅以原位外消旋化，外消旋体拆分法的最高产率仅为50％，而潜手性硅酮不对称还原法的最高产率则可高达100％。因此，目前国内外的研究报道大多采用这一方法。

自然界中微生物的种类异常之多，估计不少于10万种，是一个极其丰富的宝库。遵循反Prelog规则催化潜手性酮不对称还原的微生物细胞比较少，已报道的有乳杆菌属的Lactobacillus kefir、Lactobacillus brevis、粉状毕赤氏酵母Yamadazyma farinosa IFO 10896、白地霉Geotrichum sp.38、爪哇毛霉Mucor javanicus、假单胞属Pseudomonas sp.、土曲霉Aspergillus terreus CCT 3320、构巢曲霉Emericella nidulans CCT 3119、酒类酒球菌Oenococcusoeni、木兰假丝酵母Candida magnoliae、近平滑假丝酵母Candida parapsilosis CCTCC M203011等。许多重要的手性醇，如用于合成(R)-苯基-4-羟基-戊酸盐(治疗Alzheimer’s病)的中间体(R)-4-三甲基硅基-3-丁炔-2-醇，用遵循Prelog规则的微生物细胞催化其对应的潜手性酮不对称还原只能合成其对映异构体，唯有遵循反Prelog规则的微生物细胞才能用于这些手性化合物的不对称合成。因之，研究遵循反Prelog规则的微生物细胞催化手性酮不对称还原反应具有重要的实践意义。