[发明专利]包含皮质类固醇和Hedgehog/平滑信号传导抑制剂的药物组合物

说明书

本申请是申请日为2003年03月17日、申请号为03808784.7(国 际申请号为PCT/TR03/00017)、发明名称为“环杷明在治疗牛皮癣和其它 皮肤病中的用途”的发明申请的分案申请。

发明背景

细胞分化在产生多细胞生物体中起关键作用。在人体中，许多组织中的 细胞不仅在发育过程中、而且在出生后的生命中进行分化以产生生物体发挥 正常功能所需的新细胞类型。从一种细胞类型分化成另一种细胞类型的信号 可以来源于直接环境中的其它细胞和非细胞组织成分和/或来源于更远离的 组织和器官(例如激素形式)。细胞对新信号的反应的确定也是复杂的且取决 于信号的性质或信号组以及所述细胞更多的内在特征(例如其分化状态和染 色质结构)。在人每天的生活过程中，许多细胞通过不同机制损耗(由于急性 和慢性损害和因其它原因导致的程序性细胞死亡)。这些损耗的细胞一般被 其前体、先祖细胞和干细胞受到调节的增殖和分化所取代。人皮肤对环境损 害(例如物理性创伤)比对许多内部组织具有相对更大的敏感性，但充分适应 于这些情况且表现出其最外层的恒定损耗和取代。从表皮最外层脱落的死亡 细胞一般被表皮的基底层细胞增生所取代且通过这些细胞的分化产生上基 层。因环境和/或遗传原因导致的这种分化过程异常产生不同的疾病，其皮肤 表现一般易于检测到。涉及非表皮细胞分化障碍的皮肤病也是可变的。这些 疾病主要原因中的差异导致其有不同的表现和临床表现，而细胞分化异常是 它们中的一致特征。已知表现出细胞分化异常的皮肤病的非限制性实例包括 寻常鳞癣、片层状鱼鳞癣、掌跖角化病、毛发红糠疹、毛囊角化病和几种类 型的皮肤肿瘤。这些皮肤病的原因一般难以理解。然而，细胞分化调节的复 杂性和多种调节因素的存在意味着分化异常有时可能是主要影响其它过程 的异常所继发的。在不清楚地了解原因和机理的情况下，可用的这些疾病的 治疗策略一般难以有效(Braun-Falco O.等(2000)Dermatology，2^nd ed.， Springer-Verlag，Berlin)。

环杷明是天然存在于藜芦属植物中的甾类生物碱。这些植物对食草妊娠 动物的致畸性使得将环杷明鉴定为活性化合物(Keeler R.F.(1969) Phytochemistry 8：223-225)。环杷明如何可以表现出致畸性通过它是 hedgehog/平滑信号传导的抑制剂这一发现而得到揭示(Incardona J.P.等(1998) Development 125：3553-3562；Cooper M.K.等(1998)Science 280：1603-1607)。 已经发现声hedgehog蛋白诱导发育中的中枢神经系统中腹细胞前体的分化 (Goodrich L.V.等(1998)Neuron 21：1243-1257)。因此，用环杷明在发育中的 小鸡大脑中抑制hedgehog/平滑信号传导途经与防止腹细胞形成有关且由此 与前脑无裂畸形有关(Incardona J.P.等(1998)Development 125：3553-3562； Cooper M.K.等(1998)Science 280：1603-1607)。已知前脑无裂畸形为以藜芦 属为食的绵羊羊羔的常见畸形(Binns W.等(1963)Am J.Vet.Res.24： 1164-1175)。据报导环杷明还抑制其它系统中的细胞分化，包括骨髓细胞分 化成红细胞(DetmerK.等(2000)Dev.Biol.222：242)和尿殖窦分化成前列腺 (Berman D.M.等(2000)J.Urol.163：204)。