[发明专利]一种4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪盐酸盐的合成方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及一种4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪盐酸盐(盐酸氮卓斯汀)的合成方法，属于精细化工生产领域。

背景技术

4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪盐酸盐(盐酸氮卓斯汀)由德国Asta-Werke AG公司和日本卫材公司研制开发，上市以来受到广泛重视。目前该产品在美、德、英、日和法等国均有生产，并已收入英国药典。预计抗哮喘新药盐酸氮卓斯汀的上市将大大改变目前治疗过敏性鼻炎和哮喘病用药的结构，该产品在临床上广泛用于治疗过敏性鼻炎和皮肤瘙痒及哮喘，此外，近年国外用其治疗变应性皮肤瘙痒、湿疹及各种皮炎也取得了很好的疗效，具有巨大的市场容量、广阔的市场前景和强劲的市场竞争力。

中国医药工业杂志2003年34(1)报道以N-甲基哌啶-4-酮为原料.经扩环、酰肼化、缩合等反应合成了抗变态反应药物盐酸氮卓斯汀.反应总收率48.6％，方程式如下：

发明内容

本发明的目的在于采用原料易得、合成路线短，避免了扩环、酰肼化这些易燃易爆的合成步骤。提供一种不会给操作人员造成人身伤害、合成路线短、反应条件温和、安全易行、收率高、成本低、易于实现工业化的合成方法。

本发明是通过如下技术方案来实现上述目的：

在本发明中采用N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐和4-(4-氯苄基)-1-(2H)-酞嗪酮为原料，经缩合反应一步合成4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪盐酸盐(盐酸氮卓斯汀)，其化学反应方程式如下：

本发明与现有技术相比具有如下有益效果：本发明以N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐为原料，经缩合反应一步合成盐酸氮卓斯汀，总收率达到收率67％，超过现有文献报道的收率；避免了常规合成过程中采用扩环、酰肼化这些易燃易爆的合成步骤，不会给操作人员造成人身伤害。

附图说明

图1为盐酸氮卓斯汀的化学结构式；

图2为合成盐酸氮卓斯汀的反应流程图。

具体实施方式

本发明可以通过以下具体步骤来实现：

取350g N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐投入到10～12倍无水乙醇中溶解，冷却至5℃，加入100g硼氢化钾，加入时有气泡产生，要缓慢加入，加完后升温至20-25℃，保持12小时后加入4-(4-氯苄基)-1-(2H)-酞嗪酮，溶液升温回流3小时，然后冷却到0～5℃搅拌2小时，过滤出固体，滤液减压蒸馏至干，将所得的粘稠物溶解在丙酮中，加入活性炭脱色，过滤。滤液用盐酸调节PH＝1--2，保持在0-5℃下搅拌5小时，过滤，丙酮洗涤，无水乙醇洗涤，干燥得白色粉末状固体，盐酸氮卓斯汀600g。收率67％。含量99％，熔点222-225℃。