[发明专利]槲皮素纳米冻干粉及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种槲皮素纳米冻干粉及其制备方法。

背景技术：

槲皮素(Quercetin)是一种天然黄酮类化合物，化学名为3，3’，4’，5，7-五羟基黄酮，分子式为C₁₅H₁₀O₇。槲皮素广泛存在于植物界以及人类日常食用的食物中，如洋葱、苹果、葡萄、红酒、绿茶等，许多中药材，如槐米花蕾、地耳草、银杏叶、番石榴叶、贯叶连翘、菟丝子、地锦草、刺五加、满山红等，也都含有这种天然多酚类化合物。体外药理实验研究证明槲皮素不但具有抗氧化、抗炎及抗过敏等生物活性，还具有降低血脂、扩张冠状动脉、抗血小板聚集、抗肿瘤等多种药理作用，且毒副作用小，使用安全，有良好的临床应用前景。槲皮素可以通过多种途径抑制肿瘤细胞的生长，其机制主要是抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制信号转导，影响细胞代谢和抑制肿瘤侵袭转移等。另外，槲皮素还可以提高肿瘤对其他抗肿瘤药物的敏感性，与许多抗肿瘤药物合用具有明显的协同作用，同时降低了药物对机体的毒副作用。

槲皮素的水溶性极差(约为20μg/ml)，在胃肠道几乎不吸收，实验证明槲皮素在大鼠的口服生物利用度不到17％，在人体内更是只有1％，这使得槲皮素在临床实验中的药效与其体外实验结果相差甚远，极大限制了其在临床中的应用。中国专利公开号1813677制备了槲皮素脂质体粉针剂，改善了槲皮素在体内的吸收并提高了生物利用度。但脂质体不宜制备，成本极高，而且由于脂质体的成分易霉败，其制剂稳定性也很差。中国专利公开号1850070A采用固体脂质材料、乳化剂和助乳化剂为药物载体制备了槲皮素的固体脂质纳米粒，促进了药物的溶解与吸收。但固体脂质纳米粒制备工艺复杂，而且制备过程中使用的有机溶剂在纳米粒中的残留极大影响了制剂的安全性。

因此，本领域非常需要将槲皮素制成具有吸收好、毒性低、稳定性良好的制剂。

发明内容：

本发明的目的在于，克服现有技术的不足，为解决槲皮素口服吸收差、生物利用度低的问题，提供一种分散程度高、吸收好、稳定性好、成本低的槲皮素固体纳米冻干粉，同时提供一种该纳米冻干粉的制备工艺。本发明所述的一种槲皮素纳米冻干粉，是由槲皮素纳米混悬液经过冷冻干燥处理得到的稳定性良好的固体粉末制剂。

纳米混悬液(Nanosuspensions)是不借任何载体，由纯的药物粒子在少量的稳定剂的稳定作用下高度分散在分散介质中形成的亚微粒胶体分散系统，粒径一般在10～1000nm范围。目前，制备纳米混悬液的技术有湿磨法(Wet milling)、沉淀法(Precipitation)、微射流法(Microfluidization)、高压均质法(High pressurehomogenization)。高压均质法是使含有药物、稳定剂的粗混悬液高速通过一个非常狭窄的缝隙，由于空化作用、高速剪切力以及粒子间的碰撞产生的巨大能量使得药物粒子被粉碎为纳米粒子。高压均质法与其它方法相比，显示出许多优势：这种方法操作简便、耗时短、重现性好，通过调节均质压力和循环次数可以对产品的粒径进行方便地调节，获得不同大小粒径的纳米混悬液；所用设备高压均质机成本低，而且技术比较成熟，早先已被批准用于静脉注射产品脂肪乳剂的工业生产中；所得产品粒径小而均匀，理化稳定性好；适用范围广，能够应用于任何既不溶于水性溶剂又不溶于油性溶剂的难溶性药物。

与载体亚微粒给药系统相比，纳米混悬液有着独特的优势，其在制备过程中没有使用任何载体与有机溶剂，不但简化了制剂制备工艺，降低了生产成本，而且提高了用药安全性与稳定性。纳米混悬液可以显著提高难溶性药物的口服吸收生物利用度：药物被粉碎成纳米粒子后，巨大的药物表面积显著增加了药物的溶解度和溶解速率，大大改善了药物的吸收；纳米混悬液同时具有良好的生物黏附性，可以延长药物在吸收部位的滞留时间，增加了药物的吸收时间；纳米混悬液能够增加药物在胃肠道中的溶解度和溶解速率，使得药物在空腹状态下也能很好的溶解，这样无论食物存在与否跨膜转运都成了药物的吸收的限速步骤，从而使食物的存在与否引起的难溶性药物吸收差异得到有效消除。

纳米混悬液属于高度分散的亚微粒系统，具有较高的表面自由能，是一种热力学不稳定系统。液体状态下贮存，纳米粒子粒子容易发生聚集、粘连，以减小系统的表面自由能。为解决纳米混悬液的稳定性问题，本发明采用冷冻干燥技术，把纳米混悬液制备成冷冻干燥粉末，发明了一种稳定的槲皮素纳米冻干粉末。